[发明专利]稳定化的药物组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及的是稳定化的药物组合物及其制备方法。

更具体地说，本发明涉及的是由大分子或大分子复合物组成的或者是含有大分子或大分子复合物的稳定的预防剂、治疗剂或诊断试剂。

生物大分子对社会和商业的重要性日益增加。

大多数治疗剂是在胞间或胞内的含水介质中或粘膜表面上起作用的。

某些治疗剂是在构成膜或类脂相的疏水介质中或疏水性氨基酸的环境中起作用的。

近年来，生物技术已经明显地影响到保健品工业。用于制备和提纯大分子材料的新方法能够以工业规模生产出具有以往不曾实现的特性的天然产品或基因工程产品(病毒、DNA、RNA、核酶、抗致敏剂等……)。

较早的含有较低分子量(阿司匹林、扑热息痛、儿茶酚胺、青霉素)的治疗组合物它们的特征在于在一定程度上能够方便地配制成片剂、乳浊液、悬浮液或溶液。

某些大分子，如核酸及其与蛋白质(和它们的辅因子)的复合物、碳水化合物复合物、类脂及其复合物作为疫苗或治疗剂或诊断试剂正在变得越来越重要。

在含水介质中，上述所有的大分子或大分子复合物均有降解的趋势，这种降解趋势限制了它们作为治疗剂、免疫剂或诊断试剂的应用。

对于许多制剂来说，降解并不是一个重要问题(例如按照制造商的说明，可以避免因使用过期疫苗而产生的问题)。然而，既使在最好的情况下，对治疗剂来说延长50％-100％数量级的贮存期(20℃)也是不易的(例如，脊髓灰质炎疫苗)。

对于其它制剂来说，以冻干粉的形式贮存是令人满意的，其降解仅仅在加入到含水介质中的那一刻才开始发生。

然而对于许多制剂来说，以干燥形式贮存的问题尚不能得到解决。而某些制剂其干燥形式是稳定的，但在含水介质中的降解速度却很快，以致于甚至在将其加入到含水介质中到使用这么短的时间内稳定性都成问题。

有几个因素可以引起降解发生：制造方法，降解酶(蛋白水解酶、核酸酶、脂酶、糖解酶)，氧化剂或还原剂(如氧、有机或无机化学物质)，微生物污染。

对于生物大分子来说弱化学键是重要的。

由于生物大分子的特征是具有许多弱化学键，因此热变性是不可避免的，例如即使保持在低温(冷藏或冷冻)下也不能制止发生热变性。有时提高一点温度可以使生物制剂的活性发生明显变化。这些变化意味着分子组织的破坏，所说的破坏是由与特异性蛋白质或核酸变性无关联的协同作用决定的。

为了消除不稳定现象，可以利用佐剂，如MgCl₂(用于脊髓灰质炎疫苗)，聚乙二醇等；然而这些佐剂的不便之处在于它们并非总是(取决于浓度)生理适宜的。

就室温而言，具有能够改变大分子或大分子复合物结构的有用能谱(参见：Watson，James等人，Molecular Biology Ofthe Gene，P126-162，4Th Edition(1987) PublighersBenjamin Cummings，ISBN 0-8053-9612-8)。在最坏的情况下，这些改变会涉及到共价化学键的断裂或形成。较小的能量即足以形成或使二级化学键断裂(氢键，疏水性作用，范德华氏作用)，所说的二级化学键在生物加工及生物大分子的活性方面起着重要的作用。这类键的重要性在0-45℃，即在相应于高等生物体生命过程中的温度范围是最为显著的，下面将对此进行讨论。

上述所说的弱作用均是由物理结构的互补性所产生的。例如，激素与其结合位点是通过若干弱作用结合在一起的，结构的互补性增加了作用类型即范德华氏结合、疏水性结合或氢键结合作用的数目，因而避免了外界能量的破坏作用。

水本身在稳定含水介质中的大分子的作用方面扮演着重要的角色。

水分子之间的氢键形成一种结构，该结构可以通过X-射线衍射技术或中子技术得到证明。

在大分子周围的水分子形成一种有几个水分子高的外壳。这种外壳靠水分子之间和水分子与大分子之间的氢键得到加固，它象笼网一样起着保护内容物完整性的作用。

水的电子结构允许水网络上的元素和含水介质中的大分子上的有利位点之间的质子(氢原子核)进行自由交换。

在大分子中，水分子往往作为一种结构组分在蛋白质残基，核酸基质、碳水化合物或类脂的极性组分之间架起刚性桥。晶体学研究清楚地表明，在数个大分子晶体中包含有水分子。在结构物如细小核糖核酸病毒中这些分子桥的累积和协同作用对温度的升高是非常敏感的。