[发明专利]嘌呤的不饱和膦酸酯衍生物

说明书

本发明涉及可用作抗病毒药的某些嘌呤或嘧啶的不饱和膦酸酯衍生物，它们的制备方法和有用中间体，及其作为有效对抗DNA病毒(疱疹病毒1和2，巨细胞病毒、水痘-带状疱疹病毒、E-B病毒)、逆转录病毒(人免疫缺陷病毒1和2和维斯那病毒)和与肿瘤形成有关的病毒的抗病毒药的用途。

嘌呤或嘧啶碱基的某些衍生物已显示出抗病毒和抗肿瘤活性。例如见EP0,173,624；EP0,253,412；EP0,353,955；WO92/01698；EP0,481,214；和J.Org.Chem.57:2320-2327(1992)。本发明的化合物是衍生自嘌呤和嘧啶碱基的新化合物。

更具体地讲，本发明涉及式Ⅰ和式Ⅱ的新化合物：或式Ⅰ                     式Ⅱ其立体异构形式、互变异构形式和药学上可接受的盐，其中X₁为H或NH₂；X₂为OH或NH₂；X₃为H或CH₃；及X₄为NH₂或OH；Z不存在或为CH₂、CH₂CH₂、CH₂O或CH₂OCH₂；W为其中R₁和R₂各自独立地为H、F或CH₂OH；T不存在或为T’或T″，其中  T′为CH₂CH₂,CH=CH,CH₂CH(OH),CH₂CH(CH₂OH)，或  CH₂CH(CH₂F)，及  T″为CH=CH-CH(OH),CH=CH-CH(CH₂OH),CH₂OCH₂,

CH₂OCH(CH₂OH),CH₂CH(CH₂OH)CH₂,CH₂CH₂CH(OH),

CH₂CH₂CH(CH₂OH)，或CH₂CH₂CH(CH₂F)；及

R₃和R₄各自独立地为OH、OR₅、OR₅’或-O-CH(R₅)-O-C(O)R₅，条件是当R₃或R₄之一为OH时，另一个不为-O-CH(R₆)-O-C(O)R₅，其中R₅和R₅’各自独立地为C_1-16烷基或苯基，R₆为H或C_1-10烷基，条件是当T为CH=CH或CH₂CH₂,W为W_c，及Z为CH₂时，X₁为NH₂和X₂为OH不同时发生；条件是当W为We时，Z不存在或为CH₂，条件是当T不存在时，W不为W_c，条件是当Z为CH₂且W为Wa时，T不能为CH=CH，及条件是当Z不存在及W=W_c时，T不为CH=CH。

本发明还包括使用式Ⅰ和式Ⅱ化合物制备治疗病毒感染的药物组合物。

本发明化合物为带有膦酸酯残基的嘌呤衍生物(式Ⅰ)或嘧啶衍生物(式Ⅱ)，本文称为核酸碱基(点线表示与分子的其余部分相连)：或膦酸酯残基与嘌呤或嘧啶衍生物的连结是T、W和Z基团片段。这些残基与分子其余部分相连的一个实例是这样：其中T为T″为CH=CH-CH(CH₂OH),W为Wa，其中R₁和R₂均为H,Z为CH₂O：

优选下列组合的本发明的较小分子：