[发明专利]杂环化合物及其制备和应用

说明书

本发明涉及有治疗活性的氮杂双环化合物、它们的制备方法和含这种化合物的药物组合物。

这种新化合物可作为哺乳动物前脑及海马的识别功能激励剂使用，尤其是治疗阿耳茨海默氏病。

由于西方世界的健康状况普遍改善，与早老有关的疾病现在比过去常见得多，而且很可能将来更为普遍。

与早老有关的症状之一是识别功能降低。此症状在称为早老性痴呆的病理生理性疾病中尤其显著。这种疾病伴随着作为无名质一部分的基底神经节中最高达90％的蕈毒碱胆碱能神经元变性，而且很可能是这种变性造成的。这些神经元突出到额叶前部皮质与海马上，对于前脑和海马的识别功能，即学习、联想、巩固与认出功能，一般有激励作用。

早老性痴呆的一个特征是，虽然胆碱能神经元变性，但是前脑和海马中突触后的蕈毒碱受体仍然存在。因此，蕈毒碱胆碱能激动剂可用于治疗早老性痴呆和改善老年人识别功能。

众所同知，槟榔碱(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-羧酸甲酯)是这样一种胆碱能激动剂。

但是，槟榔碱的生物半寿期很短，而且中央与周边蕈毒碱作用之间的区分很小。另外，槟榔碱是一种相当毒的化合物。

EP-A-0307142公开了一类噻二唑，它的一个环碳原子上被一个非芳族的氮杂环或氮杂双环体系取代，另一个环碳原子上则被一个低亲脂性取代基或烃基取代基取代，这种化合物是蕈毒碱激动剂，因此可用于神经病和精神病以及严重的疼痛症状的治疗。

本发明的目的之一是提供新的蕈毒碱胆碱能化合物。

本发明的新化合物是通式1的杂环化合物或其药学上可接受的盐其中X是氧或硫；

R是氢、氨基、卤素、-CHO、-NO₂、OR⁴、-SR⁴、-SOR⁴、-SO₂R⁴、C_3-7-环烷基、C_4-8(环烷基烷基)、-Z-C_3-7-环烷基和-Z-C_4-8-(环烷基烷基)，其中R⁴是直链或支链C_1-15烷基、直链或支链C_2-15链烯基、直链或支链C_2-15炔基，它们均可任选地被-个或多个卤素、-CF₃、-CN、-OH、苯基或苯氧基取代，该苯基或苯氧基可以任选地被卤素、-CF₃-CN、-C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-OCF₃、-CONH₂或-CSNH₂取代；或者R是苯基或苄氧基羰基，它们均可任选地被卤素、-CN、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-OCF₃、-CONH₂或-CSNH₂取代；或者R是-OR⁵Y、-SR⁵Y、-OR⁵ZY、-SR⁵ZY、-O-R⁴-Z-R⁵或-S-R⁴-Z-R⁵，其中Z是氧或硫，R³是直链或支链C_1-15烷基、直链或支链C_2-15链烯基、直链或支链C_2-15炔基，Y是一个含1到4个N、O或S原子或它们的组合的5或6元杂环基，该杂环基在碳或氮原子上任选地被直链或支链的C_1-6烷基、苯基或苄基取代，或者该杂环基任选地与一个苯基稠合；G则选自以下氮杂双环之一或其中噻二唑或噁二唑环可以连接在氮杂双环的任何碳原子上；R¹和R²可以在任何位置存在，包括噻二唑或噁二唑环的连接点，并且各自独立地为氢、直链或支链C_1-5烷基、直链或支链C_2-5链烯基、直链或支链C_2-5炔基、直链或支链C_1-10烷氧基、有OH取代基的直链或支链C_1-5烷基、-OH、卤素、-NH₂或羧基；R³是H、直链或支链C_1-5烷基、直链或支链C_2-5链烯基或者直链或支链的C_2-5炔基；n为0、1或2；m为0、1或2；p为0、1或2；q是1或2；是单键或双键。