[发明专利]吡啶并[1,2,3-de]对二氮萘衍生物,其制备方法及其药物上的应用

说明书

本发明涉及吡啶并〔1,2,3-de〕对二氮萘衍生物，其制备及在药物上的应用。

已知对二氮萘衍生物对使君子氨酸(Quisqualat)受体有亲合性使并且由于这种亲合性它适合作为药物治疗中枢神经系统的疾病。在WO30115058中描述了类似的取代的对二氮萘衍生物。

已发现本发明的化合物适合于对抗兴奋性氨基酸的超活性。

本发明的化合物具有式Ⅰ

其中R¹,R²和R³各是氢、-POXY，卤素或-COR,R⁴是氢或OH，R⁵,R⁶和R⁷相同或不同并且是氢，卤素、硝基、NR¹²R¹³，氰基，CF₃,C_1-6烷基或C_1-4烷氧基或R⁵和R⁶或R⁶和R⁷代表一种稠合苯环，并且代表单键或双键，其中X和Y相同或不同并且是羟基，C_1-6烷氧基，-O-(CH₂)_n-O-,C_1-4烷基或NR⁹R¹⁰且n=1,2或3，R代表羟基，C_1-6烷氧基或NR⁹R¹⁰并且R⁹和R¹⁰,R¹²和R¹³相同或不同并且是氢，-CO-C_1-6-烷基，苯基或C_1-6-烷基，其可任选地用C_1-4-烷氧基或一个可能用C_1-4-烷基单取代或双取代的氨基所取代，或共同和N原子形成一个饱和5-7元杂环，该杂环还含有其它的氧原子，硫原子或氮原子并可能被取代或形成一个不饱和的5元杂环，该杂环含有1-3个N原子并且可被取代，以及其异构体或盐。

通式1的化合物还包含可能的互变异构形式和包括所有可能的异构体，以及若存在手性中心则还有(外)消旋体和对映体。

烷基总理解为直链或支链烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基。

卤素理解为氟，氯，溴和碘。

若R⁹,R¹⁰和/或R¹²,R¹³与N原子共同形成一个饱和杂环，则认为是哌啶，吡咯烷、吗啉，硫代吗啉、六氢化氮杂或哌嗪。杂环可用C_1-4-烷基或芳基如苯基进行1-3元取代。例如提到的N-甲基哌嗪，N-苯基哌嗪，2,6-二甲基-吗啉。

若R⁹,R¹⁰和R¹²,R¹³与N原子共同形成一个不饱和杂环，则认为是咪唑，吡唑，吡咯和三唑，其可用氰基，C_1-4-烷基、苯基或CO₂C_1-6-烷基进行一元和二元取代。

有机和无机碱的生理相容盐适合作为盐，例如易溶碱金属盐和碱土金属盐以及N-甲基葡糖胺，二甲基葡糖胺，乙基葡糖胺，糊氨酸，1,6-己二胺，乙醇胺，葡糖胺，肌氨酸，丝氨酸，三-羟基甲基氨基甲烷，氨丙二醇，Sovak碱，1-氨基-2,3,4-丁三醇和有机和无机酸的生理相容盐如HCl,HBr,H₂SO₄,磷酸，柠檬酸、酒石酸、磺酸等。

式1化合物及其生理相容盐由于其对AMPA-受体的亲合性可用作药物。由于这种作用特征本发明的化合物适合治疗由于兴奋性氨基酸如谷氨酸或天冬氨酸的超活性而引起的疾病。因为通过它竞争性排斥AMPA受体的放射性标记的特殊增效药(Agonisten)(RS)-a-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)，这种新型化合物有作为兴奋性氨基酸的拮抗药的效果和对AMPA受体显示高的特殊亲合性。这种化合物特别适合治疗由于兴奋性氨基酸的受体特别是AMPA受体引起的这一类疾病。