[发明专利]新型哌啶基硫代吲哚衍生物，它们的制备方法，和含有它们的药物组合物，作为止痛药的用途

说明书

本发明涉及作为新型产品的以下通式(I)的哌啶基硫代吲哚衍生物，它们的加合盐，尤其药物学上可接受的加合盐。

所述化合物具有非常有价值的药物学前景，因为它们具有止痛性能。它们因而被特别指定用来治疗疼痛。例如，它们可用来治疗肌肉，关节或神经疼痛，牙疼，带状疱疹和偏头痛，治疗风湿性疼痛和癌症引起的疼痛，以及用于感染和发热症状的辅助治疗。

本发明进一步涉及该产品的制备方法和它们在治疗中的用途。

这些哌啶基硫代吲哚衍生物的特征在于它们具有以下通式(I)：

              式(I)其中：

X₁和X₁独立地是—氢原子；—卤素原子；—具有1—6个碳原子的低级烷基；—三氟甲基；—羟基；—具有1—6个碳原子的低级O—烷基；—氰基；—COOH；—CONH2；—羟甲基；—氨甲基；—磺酰胺基甲基并且可以位于吲哚环的4—，5—，6—，或7—位，R₁是：—氢原子；—具有1—6个碳原子的低级烷基；—甲氧基；—基团—COR′，其中R′是氢原子或具有1—6个碳原子的低级烷基；—基团—COOR″；—基团—CSSR″，其中R″是具有1—6个碳原子的低级烷基，乙烯基或苯基；—基团—CSSM，其中M是钠或钾；

—基团—(CH₂)n—苯基；—基团—(CH₂)n—吡咯，其中n是0—4之间的整数，R₂是：—氢原子；—具有1—6个碳原子的低级烷基—未取代的或被卤素原子取代的苯基，R₃是：—氢原子；—具有1—6个碳原子的低级烷基；—基团COOR″，其中R″如上所定义；—基团—(CH₂)n—苯基，其中苯基是未取代的或被卤素原子取代的，n是0—4之间的整数，p是0—2之间的整数，

在说明书和权利要求中，应理解低级烷基指具有1—6个碳原子的直链或支化烃基。低级烷基例如是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基或异己基。

应理解卤素是指氯，溴，碘或氟。

在说明书中使用了以下缩写：

Ph：苯基

Phenethy1：2—苯基乙基

nBu：丁基

tBu：叔丁基(1，1—二甲基乙基)

iPr：异丙基(1—甲基乙基)

Me：甲基

Et：乙基

THF：四氢呋喃

Bn：苄基

Ac：乙酰基。

理想地，在本发明的框架中，所用结构式(I)化合物应该是满足至少一个下述条件的化合物：

X₁是氢原子

X₁是吲哚环5—位上的氯原子

X₁是吲哚环5—位上的溴原子

X₁是吲哚环5—位上的氟原子

R₁是氢原子

R₁是甲基

R₁是苄基

R₁是羰基乙烯基氧基

R₁是甲氧基

R₂是氢原子

R₂是甲基

R₃是氢原子

R₃是甲基

p是0。

本发明特别优选的化合物是选自以下结构式的化合物

根据本发明，按照以下方式合成结构式(I)的化合物：

根据以下机理，溶在醇如异丙醇中的硫化氢在15℃以下的温度下与结构式(II)的哌啶—4—酮反应，然后，用溶解在醇如异丙醇中的硼氢化钠或钾进行还原，得到结构式(III)的哌啶—4—硫醇：式(II)                                      式(III)

在结构式(II)和(III)中，R是具有1—6个碳原子的低级烷基，苄基，苯基乙基，保护基—COOtBu或甲氧基。

结构式(II)的哌啶酮通过商业途径可获得，其中R＝—COOtBu的哌啶酮除外，它是按照下述参考文献所述方法，由二碳酸二叔丁基酯与哌啶—4—酮或其商品一水合物进行反应而制得的：