[发明专利]3－(吲哚－3－基)丙烯酸衍生物及其用作NMDA拮抗剂

说明书

本申请是1993年10月19日申请、申请号08/139,323的部分继续申请，它又是1993年5月27日申请、现在放弃的申请号08/068,367的部分继续申请。

本发明涉及新的一类兴奋性氨基酸拮抗剂。这些新的拮抗剂即3-(吲哚-3-基)丙烯酸衍生物可用作NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)拮抗剂。它们优先结合到与许多病症的治疗有关的NMDA受体复合物上的对士的宁不敏感的甘氨酸结合部位上。本发明的另一方面涉及它们在治疗许多疾病中的用途以及涉及含有这些兴奋性氨基酸拮抗剂的药物组合物。

根据本发明，现已发现可用式(I)表示的一类新的NMDA拮抗剂及其生理上可接受的酯或生理上可接受的酰胺和药物上可接受的加成盐：其中：

Z为氢、-CH₃或-C₂H₅；

R表示1-3个独立选自下列基团的取代基：氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素、-CF₃或-OCF₃；

R₁表示1-3个独立选自下列基团的取代基：氢、氨基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素、-CF₃或-OCF₃；

X和Y表示-OH、生理上可接受的酯或生理上可接受的酰胺。在本申请中使用：

a)术语“C_1-4烷基”是指含有1-4个碳原子的支链或直链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等；

b)术语“C_1-4烷氧基”是指含有1-4个碳原子的支链或直链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基等；

c)术语“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子；

d)术语“生理上可接受的酯”是指使本申请的化合物起NMDA拮抗剂作用的任何无毒酯或任何前药；这些生理上可接受的酯可选自但不限于这些化合物及其药物上可接受的加成盐，其中X和Y可各自独立地表示-OR₂、-OCH₂OR₂或-O-或(CH₂)_p-NR₅R₆；R₂表示C_1-4烷基、苯基、取代的苯基或其中苯基环可被任意取代的苯基烷基；R₅和R₆各自独立表示C_1-4烷基或与相邻的氮原子一起形成哌啶子基、吗啉代或吡咯烷子基。

e)术语“生理上可接受的酰胺”是指使本申请的化合物起NMDA拮抗剂作用的任何无毒酰胺或任何前药；这些生理上可接受的酰胺可选自但不限于这些化合物及其药物上可接受的加成盐，其中X和Y可各自独立地表示-NR₃R₄；R₃和R₄各自独立表示氢、苯基、取代的苯基或苯基烷基或C_1-4烷基；或R₃和R₄与相邻的氮原子一起形成环-CH₂-CH₂-Z-CH₂-CH₂-其中Z为一条键、O、S或NR₇其中R₇为氢或C_1-4烷基；这些环包括但不限于哌啶子基、吗啉代或硫代吗啉代、哌嗪子基、N-甲基哌嗪子基或吡咯烷子基。

f)术语“苯基”或“Ph”是指下式苯基(C₆H₅)

g)术语“取代的苯基”是指下式苯基它可具有1至3个独立选自下列基团的取代基：氢、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-CF₃、-OCF₃、-OH、-CN和-NO₂。这些取代基可相同或不同且可位于邻位、间位或对位的任一位置；

h)术语“苯基烷基取代基”或“苯基烷基”是指如下结构：-(CH₂)_m-C₆H_xZ_y，其中m为1-3的整数。该苯基环可按(g)中所述的方式取代；