[发明专利]具有P*DE－Ⅳ抑制活性的新型化合物

说明书

本发明涉及嘌呤衍生物、这类衍生物的制备方法、含这类衍生物的药物组合物及其在医学上的使用。尤其是，本发明涉及具有支气管和气管松弛和/或消炎活性的3-取代和3,8-二取代6-氨基嘌呤衍生物。本发明也涉及这些嘌呤衍生物的前体化合物硫代异鸟嘌呤和二硫代黄嘌呤，以及含这类化合物的药物组合物和它们的应用。

环核苷酸磷酸二脂酶(PDE_s)作为止喘药的分子靶已受到重大关注。环3,5′-腺苷一磷酸(cAMP)和环3′,5′-鸟嘌呤一磷酸(cGMP)是已知的传递细胞对众多激素、神经传递质和自体有效物质的功能性响应的第二信使。至少两种治疗上的重要效应可能是磷酸二脂酶的抑制作用引起的，导致哮喘病理生理学的关键细胞中的细胞内的环-3′,5′-腺甘-磷酸(cAMP)或环-3′,5′-鸟嘌呤-磷酸(cGMP)的增加。这类化合物使平滑肌松弛(导致支气管扩张)，具有消炎活性。

已经知道，存在多种性质截然不同的PDE同功酶，这类酶在它们的细胞分布方面有差异。已经合成出对一种或另一种同功酶具有显著程度的选择性的多种抑制剂。

曾经详尽地论述过同功酶-选择性抑制剂的结构-活性相互关系(SAR)，例如，Theodore J.Torphy等的论文：“治疗哮喘的新型磷酸二酯酶抑制剂”，药物新闻及展望杂志(Drag News&Prospec-tives)6(4)1993年5月，203-214页)。按照PDE酶对cAMP和cGMP的水解特异性、根据这类酶对钙、钙调节蛋白或cGMP的调节作用和灵敏度，依据这类酶被各种化合物的选择性抑制作用，PDE酶可被分成五类或更多类。PDEⅠ可被Ca²⁺/钙调节蛋白所刺激。PDEⅡ是受cGMP刺激的，存在于心脏和肾上腺中。PDEⅢ是受cGMP抑制的，并且具有正向影响肌肉收缩力的活性。PDEⅣ是cAMP特异的，具有气道松弛作用、消炎、抗抑制活性。PDEⅤ对调节血管平滑肌中cGMP含量起重要作用，因此PDEⅤ抑制剂可能具有心血管活性。

虽然提供PDEⅢ抑制作用的大量结构活性之间相互关系的研究得到了一些化合物，然而PDEⅣ结构类型的成员相对地讲很有限。

先前曾经指出过，如欧洲专利EP-A-0256692中所述的3,8-二取代的6-二硫代黄嘌呤衍生物，与相应的黄嘌呤衍生物比较，能增强支气管扩张和消炎活性。将这类6-硫代黄嘌呤衍生物转化到相对应的异鸟嘌呤，能在某些试验中实质性地降低支气管扩张和消炎活性。

PDEⅣ(而且有可能PDEⅤ)存在于哮喘的所有主要的炎症细胞中，这些细胞包括嗜酸性细胞、中性白细胞、T-淋巴细胞、巨噬细胞和内皮细胞。PDEⅣ抑制作用可引起细胞活性的下调，并且松弛支气管和气管的平滑肌细胞。另一方面，在心肌中存在PDEⅢ，对PDEⅢ抑制作用可提高心脏收缩力和心脏收缩率。这些作用对消炎来讲是不希望的副效应。茶碱(1,3-二甲基黄嘌呤)是一种非选择性PDE抑制剂，既抑制PDEⅢ，又抑制PDEⅣ，既造成所希望的止喘效应，又造成不希望的心血管刺激作用。由于PDE同功酶之间存在这种众所周知的截然不同性质，用茶碱治疗时，伴随着消炎和支气管扩张的良机，不存在相关的众多副效应，这是显而易见的，在过去十年内，许多西方国家因哮喘引起的发病率和死亡率提高，这就迫使在临床上强调这种疾病的炎症特性，吸入甾族化合物的好处。显然，选择性PDEⅣ抑制剂比茶碱应当更有效，副效应不多。因此，曾经尝试寻找具有更强选择性并且能提高PDEⅣ抑制作用的新型化合物。

使人感到惊奇的是，本发明者发现，当将3和3,8-二取代硫代次黄嘌呤，它们本身通常即使对任何PDEⅣ有抑制活性的话也是显得微不足道的，作类似物转换成为相对应的嘌呤类衍生物时，则可与EP-A-0256692的6-硫代黄嘌呤衍生物相比，或者在某些场合下，具有更强的PDEⅣ抑制活性。

在J.Org.Chem.,55,5761-5766(1990)中报道过3-甲基-6-二甲基氨基-3H-嘌呤，3-苄基-6-甲氨基-3H-嘌呤和3-苄基-6-异丙基氨基-3H-嘌呤的各种制备法。曾披露这类化合物无生物活性。

因此，本发明的首要目标是提供对PDEⅣ有效抑制的新型化合物。

本发明的第二目标是提供既是对PDEⅣ的有效抑制又是对PDEⅢ抑制较少的抑制剂的新型化合物。

本发明的第三目标是提供合成本发明的新型化合物的一种方法。

本发明的第四目标是提供治疗需要PDEⅣ抑制的患者一种方法。