[发明专利]三环聚氮杂大环膦酸，复合物及衍生物以及作为对照剂的应用

说明书

本发明涉及配位体，其为三环聚氮杂大环膦酸，复合物及其衍生物，在磁共振成像术(MRI)中作为对照剂的应用。为更好了解本发明，简述MRI的背景如下。

MRI为一种非伤害性的诊断技术，它能提供动物体，特别是人体内软组织的高解析度的截面图像。本技术基于某些原子核的特性(例如，水质子)，该类原子核有磁矩[被数学公式所定义，参见G.M.Barrow，Physical Chemistry，3rd Ed.McGraw—Hill，NY(1973)]，调整在适用的磁场下，一旦被调整，该平衡状态会由于应用外界的无线电频率(RF)脉冲而被破坏。该脉冲使质子偏离磁场的调整，当RF脉冲停止后，该原子核恢复其平衡状态，而所需的时间称为弛豫时间包含自旋晶格(T1)和自旋—自旋(T2)两个参数，测量这些参数可获得分子结构及质子与周围环境相互作用的程度等信息。

由于生命组织中水的含量是很重要的而又是多变的，且其含量变化由所处组织类型间的环境来决定。所得到的生物体诊断图像反映了质子的浓度和弛豫时间。所测得的组织中存在的质子弛豫时间(T1和T2)的差异愈大，则在所得的图像中的反差也愈大[例如，J.Magnetic Resonance 33，83—106(1979)]。

已知顺磁性螯合物具有对称的电子基态，它能显著地影响并置的水质子T1和T2的弛豫率。在这一点上螯合物的效应部分地与产生磁矩的未成对电子数有关[例如，Magnetic Rosonance Annual，231—266，Raven Press，NY(1985)]。另有事实表明，当将此类顺磁性螯合物给予活的动物服用后，对不同组织中的T1和T2的影响程度可在螯合物定位区域内，通过增加的对照物，直接从磁共振(MR)成像中观察到。所以可建议给予动物服用稳定的，无毒的顺磁性螯合物，以增加得自MRI的诊断信息[例如，Frontiers of Biol.Energetics1，752—759(1978)；J.Nucl.Med.25，506—513(1984)；Proc.of NMR Imaging Symp.(Oct.26—27，1980)；F.A.Cotton et al.Adv.Inorg.Chem.634—639(1966)]。这种方法所采用的顺磁性金属螯合物被称为对照增强剂或对照剂。

在着手设计MRI对照剂时，有多种顺磁性金属离子可供选择，然而实际上最常的顺磁性金属离子是镓(Gd⁺³)，铁(Fe⁺³)，锰(Mn⁺²)及(Mn⁺³)和铬(Cr⁺³)，因为它们有很大的磁矩，对水质子有很强的放应。在非复合物状态下(例如，GdCl₃)，这些金属离子对动物是有毒的，因而简单类型的盐的应用受到限制。所以，有机螯合剂(也称为配位体)的基本作用是将无毒的顺磁性金属给予动物服和，而保存其对所处环境中的水质子的T1和T2弛豫率具有所期的影响。

MRI领域里的理论技术是相当广泛的，因而下列总结不打算作详细论述，而仅公是对该领域及类似结构的化合物作一个综述。美国专利4,899,755公开了一种在动物体内肝脏或胆管处改变NMR弛豫时间的方法，它所采用的是Fe⁺³—亚乙基—双(2—羟基苯基甘氨酸)复合物及其衍生物，并建议在改用其它化合物时，可采用吡啶大环亚甲基羧酸。美国专利4,880,008(美国专利4,899,755续篇)公开了大鼠肝脏组织的附加的成像数据，但未显示另外的复合物。美国专利4,980,148公开了镓翁复合物，它是用于MRI的非环化合物。C.J.Broan等[J.Chem.Soc.Chem.Connun.，1739—1741(1990)]描述了某些双功能基的大环亚膦酸化合物。C.J.Broan等[J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1738—1739(1990)]描述的化合物是三氮杂二环化合物。I.K.Adzamli等[J.Med.Chem.，32，139—144(1989)]描述了NMR成像所用的镓翁配合物的无环膦酸酯衍生物。