[发明专利]氮杂大环或无环氨基膦酸酯衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及氮杂大环或无环氨基膦酸酯衍生物的新制备方法。该方法可提供用于诊断或治疗剂的配位体。

作为诊断或治疗剂，大环氨基膦酸酯正受到极大关注。制备此类螯合剂的通常合成方法是将胺与亚磷酸、甲醛和盐酸反应而得到氨基膦酸，如1,4,7,10-四氮杂环十二烷基-1,4,7,10-四亚甲基膦酸(DOTMP)。另外，亚甲基膦基官能度的引入方法为在先前反应中的五磷酸处取代为亚磷酸二或三烷基酯而得到相应的膦酸乙烷基酯。可在碱性条件下将这些酯水解而得到单烷基膦酸半酯。另外，可在酸性条件下将这些全酯水解而得到膦酸，如DOTMP(参阅公开申请WO91/07911)。这种用二或三烷基亚磷酸酯制备氨基膦酸酯的通常合成方法被记录在有关各种线性胺的反应及使用普通方法的文献中。

本发明提供一种制备氮杂大环或无环氨基膦酸酯衍生物的方法，在该衍生物中，具有至少一个被至少一个下式取代的仲或伯氮原子

-CH₂PO₃RR¹(1)其中R为H或C₁-C₅烷基；前提是所有的R必须为相同基团：

R¹为C₁-C₅烷基、H、Na或K；前提是当R₁为C₁-C₅烷基时所有的R和R¹为相同的基团；该方法包括：将相应的未取代胺化合物与三烷基亚磷酸盐(酯)和多聚甲醛反应，从而得到式中所有R和R¹均为C₁-C₅烷基的式(Ⅰ)衍生物；和

(a)随后选择性进行碱性水解从而得到式Ⅰ衍生物，其中R为C₁-C₅烷基和R¹为H、Na或K；和/或

(b)随后选择性进行酸性水解从而得到式Ⅰ衍生物，其中R和R¹均为H。

在上述式Ⅰ配位体中，

当(ⅰ)所有R和R¹均为H，此配位体指膦酸；

  (ⅱ)所有R为H,R¹为C₁-C₅烷基，此配位体指膦酸半酯；

  (ⅲ)所有R和R¹为C₁-C₅烷基，此配位体指膦酸酯。

在一些我们未决申请和专利中，我们已经讨论过这些式(1)氮杂大环或无环氨基膦酸酯衍生物作为诊断试剂的应用。尤其当半酯与钆螯合后可用作组织特异磁共振成像(MRI)对照剂。多种氮杂大环或无环氨基膦酸，如DOTMP或EDTMP，当与钐153螯合后，可作为治疗癌症病人的钙化肿瘤止痛剂。

式Ⅰ代合物为氮杂大环或无环氨基膦酸酯衍生物，其中至少一个仲或伯氮原子被至少一个下式的部分取代

-CH₂PO₃RR¹(1)其中，

R为H或C₁-C₅烷基；前提是所有R为相同基团；

R¹为C₁-C₅烷基、H、Na或K；前提是当R¹为C₁-C₅烷基时，所有的R和R¹为相同基团。其包括已知配位体和那些在我们的未决申请中提出的配位体。

在本方法中，用于制备式(Ⅰ)化合物的起始原料的配位体为已知配位体。这些无环胺配位体的一些实例为：

乙二胺(EDA)

二亚乙基三胺(DTA)

三亚乙基四胺(TTA)及各种已知的线性或支链伯或仲胺。

氮杂大环胺配位体的一些实例为：

1,4,7,10-四氮杂环十二烷(环烯)Cyclen；及其他已知的仲氮杂大环胺。

含部分式Ⅰ的氮杂大环或无环氮基膦酸酯衍生物应含至少一个被部分式Ⅰ取代的仲或伯氮原子。可被部分式Ⅰ取代的氮原子的数目为2-10，优选2-6。通常这些氮原子之间隔有2个以上的碳原子。因而这些衍生物可被下式表示：

A-(N-CH₂CH₂-N)_q-Z(Ⅱ)其中

q为1-5的整数；

A可为0,1,2份式Ⅰ或氢；