[发明专利]吡咯并喹啉酮衍生物,其制备方法,其中间体和含该衍生物的药物组合物

说明书

EP-0,406,958描述了具有增强收缩力和加快舒张(1usitropic)性质的咪唑并喹唑啉酮衍生物。GB-2,190,676和EP-0,426,180公开了许多作为c-AMP磷酸二酯酶抑制剂的咪唑并喹啉酮类化合物。US-5,196,428描述了对人富血小板血浆中ADP引起的血小板凝集具有抑制作用的咪唑并喹啉酮类化合物。

Perkin和Robinson在J.Chem.Soc.,103,1973(1913)描述了1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]喹啉-2-酮的制备。但是，按照Tanaka等的J.Het.Chem.,9,135(1972),Perkin和Robinson的方法不能制备上述吡咯并喹啉酮化合物，而仅仅制备了一些简单的喹啉衍生物。

Vogel等在Helv.Chim.Acta.,52(7),1929(1969)和US-3,974,165描述了一些部分氢化的吡咯并[2,3-b]喹啉-2-酮衍生物的制备。

本发明化合物在吡咯并喹啉酮部分的具体取代基上有不同于上述现有技术已知化合物的结构，并且其具有有利的增强收缩力和加快舒张(lusitropic)的性质。

本发明涉及新的下式1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]喹啉-2-酮衍生物及其可药用的加成盐和其立体化学异构形式，其中L是式-0-ALk-(NH)_p-C(=0)-R¹基团，其中Alk是C_1-6链烷二基；p是0或1；和R¹是羟基、C_1-4烷氧基或-NR²R³，其中R²是氢或C_1-4烷基；和R³是C_3-7环烷基或哌啶基，它可以任选被C_1-4烷基、苯甲基或C_3-7环烷基甲基取代；R²和R³还可以连接在一起形成哌嗪基，该哌嗪基可以任选被下列基团取代：C_3-7环烷基、C_3-7环烷基甲基、任选被一个或两个羟基取代的C_1-6烷基、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基甲基、苄基、卤代苯甲基、(环戊氧基)(甲氧基)苯甲基、二苯基C_1-4烷基、吡啶基、嘧啶基或者任选被C_1-4烷氧基或卤素取代的苯基；或者R²和R³可以连接在一起形成哌啶基，该哌啶基可以任选被咪唑基羰基取代。

在上述定义中，卤素是指氟、氯、溴和碘；术语C_1-4烷基是指具有1-4个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和1,1-二甲基乙基；C_1-6烷基是指C_1-4烷基及其高级同系物，例如戊基和己基等；C_3-7环烷基是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；C_1-6链烷二基是指具有1-6个碳原子的直链和支链二价烃基，例如亚甲基、1,2-乙二基、1,3-丙二基、1,4-丁二基、1,5-戊二基、1,6-己二基、1,1-乙二基、1,1-丙二基和1,2-丙二基等。

上述可药用的加成盐包括式(Ⅰ)化合物可以形成的有治疗活性的无毒加成盐形式。通过用合适的酸处理碱型的式(Ⅰ)化合物，可以方便地获得所述的盐。合适的酸是例如无机酸，例如氢卤酸如盐酸和氢溴酸等、硫酸、硝酸和磷酸等；或者有机酸，例如乙酸、丙酸、羟乙酸、2-羟丙酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁二酸、(E)-2-丁二酸、2-羟基丁二酸、2,3-二羟基丁二酸、2-羟基-1,2,3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己烷氨基磺酸、2-羟基苯甲酸和4-氨基-2-羟基苯甲酸等。反之，通过用碱处理可以将盐的形式转化为游离碱形式。

通过用合适的有机碱和无机碱处理，可以将含有酸性质子的式(Ⅰ)化合物转化为其具有治疗活性的无毒金属或胺加成盐形式。合适的碱盐形式包括，例如铵盐，碱金属和碱土金属盐例如锂、钠、钾、镁和钙盐等，与有机碱形成的盐如苄星盐、N-甲基-D-葡糖胺盐、哈胺盐，以及与氨基酸如精氨酸和赖氨酸等形成的盐。

术语加成盐还包括式(Ⅰ)化合物可以形成的水合物和溶剂加成形式。其实例是例如水合物和醇盐如乙醇盐等。