[发明专利]1-脱氨基-8-D-精氨酸抗利尿激素的制造方法

权利要求书

1.合成1-脱氨基-8-D-精氨酸抗利尿激素的方法，其特征在于包括下列步骤：

(a)制备七肽：

Mpa(R¹)-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys(R²)-Pro-OH，其方法是使三肽Mpa(R¹)-Tyr-Phe-X与四肽R³-Gln-Asn-Cys(R²)-Pro-OH缩合；

(b)将步骤(a)的七肽与二肽(R³)-D-Arg(HCl)-Gly-NH₂和N，N′-二环己基碳化二亚胺反应进行缩合；

(c)形成九肽：

Mpa(R¹)-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys(R²)-Pro-D-Arg-(HCl)-Gly-NH₂以及

(d)将步骤(c)所得的九肽在质子性溶剂中于pH低于5.0时用碘氧化，

其中，R¹和R²为巯基保护基，可以相同或彼此独立，可选自包括乙酰胺基甲基，叔丁基，叔丁基亚磺酰基，对甲基苄基，对甲氧基苄基，2-(3-硝基吡啶亚磺酰基)，乙基氨基甲酰基，三苯基甲基和9-芴基甲基的一组基团；R³为对酸敏感的氨基的保护基；X为Phe的-COOH中取代-OH的反应性基团。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的巯基保护基R¹和R²两者均是乙酰胺基甲基。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的氨基保护基R³为N-叔丁氧基。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的反应性基团X选自包括烷氧基、芳氧基和叠氮基的一组基团。

5.如权利要求4所述的方法，其特征在于所述的烷氧基为琥珀酰亚胺基氧基。

6.如权利要求4所述的方法，其特征在于所述的芳氧基为对硝基苯氧基。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的用碘氧化在pH1.5-4.3之间进行。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于自步骤(d)得到的含有所述的已被氧化的九肽的反应混合物用经酸平衡的阳离子交换树脂的离子交换色谱法纯化。