[发明专利]由鼻给药的去氨加压素组合物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及用于1-去氨基-8-D-精氨酸-加压素(去氨加压素)鼻粘膜喷雾释放的组合物。

去氨加压素，1-(3-巯基-丙酸)-8-D-精氨酸-加压素(下面也简称为“DDAVP”)为垂体神经肽加压素的类似物。在治疗各种医学症状例如不规则排尿或多尿，尤其适用于尿崩症和夜遗尿的治疗。

目前使用的DDAVP为借助计量喷雾泵给药的含水鼻喷雾组合物。例如商品名为MINIRIN的鼻喷雾剂(Ferring AB，Sweden)包含10μg醋酸去氨加压素/100μl，0.5％氯代丁醇(w/v)作为防腐剂，和氯化钠。含约20μg去氨加压素的约200μl MINIRIN鼻内给药喷雾剂对大部分成年病人可提供持续约8-12小时的抗利尿效果。

在少数情况下需高至40μg(400μl)的剂量才能达到类似的效果。

对于大部分鼻给药剂，对容纳水溶液的人类鼻腔表面的容积并无限制。在大部分成年人中，这种容积为约400μl。为了鼻给药治疗以有效的体系吸收，载有药品的载体保持与粘液线(mucus-lined)上皮接触一段有效的时间。

400μl容积接近用于已知含去氨加压素的鼻喷雾组合物的最大有用容积。含低浓度DDAVP的鼻喷雾组合物可以治疗广大范围内的病人，例如包括非常年幼的或年老的病人。然而，甚至是这种稀浓度也必须以微剂量释放，因为有DDAVP的效力。另一方面，约100μl(含10μg剂量)已知含DDAVP的溶液是能通过单一启动计量喷雾泵而方便地再生并保持治疗效果的最低剂量体积。

Harris等人在J.Pharm，Sci.77(1988)337-339载文指出，对健康人自愿者所进行的实验，当给定单一剂量，对较大体积中给定量的去氨加压素的有效吸收实质上小于较小体积中同样量的去氨加压素的吸收(参见图1，Harris，出处同上)。这些发现与Anik等人发表于J.Pharm.Sci.73(1984)684-685上的文献完全一致，后者对恒河猴用含十肽菌素nafarelin乙酸酯的鼻给药溶液进行了类似的实验。这两篇报道都赞成更高的浓度而劝阻使用更稀的溶液。

由去氨加压素获得的已知结果是基于对去氨加压素的血浆量分析和因子VIII：C。已知释放至因子VIII：C的血浆由高剂量的去氨加压素刺激。在这些实验中鼻内给药的剂量为约300μg，约给予泌尿紊乱病人的平均剂量的十倍。

这样，在已有文献中存在着这样一个问题，即要达到治疗需求和涉及DDAVP鼻组合物剂量之间的平衡。在已有文献中需要精确计量、易于给药、并能恒定再生的含DDAVP的鼻释放组合物。

本发明的一个目的是提供一种对广大范围内的病人，包括非常年幼的和年老的病人均有效释放的含去氨加压素的鼻喷雾组合物。

本发明的另一个目的是提供一种每100μl 2.5-7.5μg去氨加压素的鼻给药组合物水溶液，该组合物水溶液能恒定地释放DDAVP的最佳治疗剂量。

本发明的再一个目的包括提供一种释放DDAVP鼻组合物的密封容器，一种包含密封容器和喷雾泵的组合件，及组合物，容器和组合件在治疗泌尿紊乱中的使用。

现在令人惊奇地发现在鼻喷雾给药的含水载体中去氨加压素的浓度(所述浓度为每100μl至少含1μg去氨加压素浓度)和由鼻粘膜吸收的去氨加压素之间的已知关系，这种关系劝阻使用更稀的溶液，不赞成实质上更小的去氨加压素的浓度并推荐浓度范围为每100μl自2.5μg至7.5μg。

按本发明，揭示了一种每100μl含2.5-7.5μg去氨加压素的含水鼻喷雾组合物，较好的浓度为每100μl含水组合物约5μg去氨加压素。意想不到地发现这些最佳的范围为去氨加压素最佳化的治疗效果提供理想的鼻释放条件。

本发明组合物的较佳实例包含渗透压控制剂例如氯化钠，和防腐剂例如氯代丁醇或季胺防腐剂例如苄基烷基氯化铵。

按另一个实例，组合物还包含缓冲剂，较好的是含柠檬酸盐和/或磷酸盐的缓冲剂。用于本发明组合物的缓冲剂应保持pH值约为4-6，较好的pH约为5。

特别好的组合物包含苄基烷基氯化铵(杀藻铵)和上述规定的缓冲剂，可使本发明的DDAVP鼻组合物在室温下稳定，存放期超过一年。

本发明的组合物还可含吸收增强剂例如胆汁盐，聚乙二醇的单月桂基醚，磷脂和褐霉酸盐衍生物。