[发明专利]化学组合物

说明书

本发明涉及取代的咔唑衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物以及它们在用于降低雌性激素和/或雄性激素水平的药物中的应用。

17，20-裂解酶活性是17α-羟孕酮转化成雄烯二酮和17α-羟基孕烯醇酮转化成脱氢表雄甾酮的原因。这种活性对于雄性激素和雌性激素的生物合成至关重要，酮哌噁咪唑(一种已知的抗真菌剂)对17，20-裂解酶的抑制作用已显示出能降低动物(H.F.English等，Cancer Res.，47，38-42，1986)和人(A.Pont等，Arch.Intern.Med.142，2137-2140，1982)体内的睾丸激素含量。

高剂量的酮哌噁咪唑已用于前列腺癌的治疗(J.Trachtenberg，J.Urol，132，61-63，1984和A.Pont等，Arch.Intern.Med.145，1429-1431，1985)。但是，对睾酮的生成起抑制作用的酮哌噁咪唑剂量比作为抗真菌剂的剂量的毒性大得多，预期选择性更高的17，20-裂解酶抑制剂会有更好的治疗效果。

作为一种抑制睾酮生物合成的手段，对17，20-裂解酶的抑制还有阻断肾上腺及睾丸衍生的雄性激素的优点(H.F.English等，Cancer Res.46，38-42，1986)，对前列腺癌的治疗应该比LHRH(促性腺激素释放因子)拮抗剂更有效。

本发明提供了通式(I)化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物其中R₁和R₄各自独立地代表氢原子或C_1-6烷基；

各R₂可以相同或不同，代表一个吸电子基团；

各R₃可以相同或不同，代表一个吸电子基团；

R₅是以下化学式的基团：或

R₆是卤原子，C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；

m是0或整数1至4；

n是0或整数1至3；

p是0、1或2。

取代基R₂可以占据5、6、7或8位的任何空位。

取代基R₃可以占据1、2、3或4位，优选1、3或4位的任何空位。

基团-CHR₄R₅可以占据1、2、3或4位，例如1、2或3位的任何空位。该基团-CHR₄R₅优选位于2位。

于是，本发明的一方面提供了式(I^a)化合物其中、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、m和n的定义同上。

取代基R₆可以结合在吡啶环上的任何碳原子上，但是最好是结合在3、4或5位上。

本领域的技术人员将会理解，属于式(I)范围内的各个化合物的环系编号将随取代基的本质、数目和位置而变。为方便起见，除了已给出个别化合物的名称的情形，本文采用式(I)所示的环原子编号。

应该理解，式(I)化合物可以含有一个手性中心。式(I)是用来将本发明化合物的对映体和非对映异构体以及它们的混合物(包括外消旋物)都包括在内。

吸电子基团是本领域技术人员所熟知的，任何这类基团均可使用。这些基团包括卤原子例如氟、氯和溴原子，腈基，硝基，三氟甲基，醛基，酮基和羧酸及酯基，最好是选自氟原子、氯原子和腈基。特别优选的式(I)化合物是其中的R₂和R₃均代表氟原子的那些化合物。

R₂以代表氟原子为宜，m为整数1到4。

当m是1时，R₂以在5或7位为宜，尤其是7位。

C_1-6烷基和C_1-6烷氧基可以包括直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基或己基，优选C_1-4烷基。例如，R₁和R₄均可为氢原子或是甲基、乙基、丙基或丁基。

R₁和R₄各自优选地代表氢原子或甲基。