[发明专利]O6取代的鸟嘌呤衍生物，及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及O⁶取代的鸟嘌呤衍生物，及其制备方法和在治疗肿瘤细胞时的用途。特别是，本发明涉及在O⁶位上具有芳杂烷基(hetarylalkyl)或萘烷基取代基的鸟嘌呤衍生物，这些化合物能够衰竭肿瘤细胞中O⁶-烷基鸟嘌呤-DNA烷基转移酶(ATase)的活性。背景技术

已有人建议使用具有衰竭O⁶-烷基鸟嘌呤-DNA烷基转移酶活性的O⁶-烷基嘌呤衍生物以增强杀死肿瘤细胞之化疗用烷化剂的功效。越来越多的证据表明，烷化剂在哺乳动物细胞中的毒性作用和诱变作用非常大，使得DNA中鸟嘌呤的O⁶位被烷基化。O⁶-烷基鸟嘌呤的修复是以ATase为中介物来进行的，ATase为一种修复蛋白，它通过以自钝(autoinactivating)的方式定量地将烷基转移至修复蛋白之活性部位上的半胱氨酸残基上，从而对O⁶位烷基化的鸟嘌呤残基起作用。ATase的重要性在于保护细胞不受烷化剂的生物影响，这一点已被克隆到ATase缺陷细胞中的ATase基因或cDNA之转移或表达非常清晰地表明了：其可赋予对各种药物的抗药性，主要是甲基化或氯乙基化的DNA。虽然O⁶-甲基鸟嘌呤在ATase缺陷细胞中能杀死细胞的机理尚不清楚，但O⁶-氯乙基鸟嘌呤杀死细胞的机理被认为是，通过环桥亚乙基鸟嘌呤中间物，在相对链上的胞嘧啶残基上形成DNA链间交联，该过可为通过ATase中介的氯乙基去除或复合物形成所阻断。

对使用O⁶-甲基鸟嘌呤和O⁶-正丁基鸟嘌呤来衰竭ATase的活性已做过调查(Dolan etal.，Cancer Res.，(1986)46，pp4500；Dolan et al.，Cancer Chemother.Pharmacol，(1989)25，pp103)。已有人提议用O⁶-苄基鸟嘌呤衍生物来衰竭ATase的活性，以使ATase表达的细胞对氯乙基化剂的细胞毒性作用更加敏感(Moschel et al.，J.Med.chem.，1992，35，4486)。美国专利5091430和国际专利申请WO91/13898(Moschel et al.)都公开了一种衰竭宿主中之肿瘤细胞的O⁶-烷基鸟嘌呤-DNA烷基转移酶之水平的方法，该方法包括：向宿主中给以有效剂量的含有下列通式之O⁶-苄基化的嘌呤衍生物的组合物：其中Z是氢或或R^a是苄基或取代苄基。苄基可在邻、间或对位为以下的取代基所取代，如卤素，硝基，芳基如苯基或取代苯基，1-4个碳原子的烷基，1-4个碳原子的烷氧基，最多有4个碳原子的链烯基，最多有4个碳原子的炔基，氨基，单烷基氨基，双烷基氨基、三氟甲基，羟基，羟甲基，和SO_nR_b(其中n＝0，1，2或3，R_b是氢、1-4个碳原子的烷基，或芳基)。Mi-YoungChae(J.Med.Chem..1994，37，342-347)(该文献是在本申请的优先权日之后公开的)描述了对在苯环或9位上带有体积逐渐增大之取代基的O⁶-苄基鸟嘌呤的测试。其中所述的第6号化合物是O⁶-(2-吡啶基甲基)-鸟嘌呤，在本申请中称之为O⁶-(2-皮考啉基)-鸟嘌呤。但Chae et al论文中第342-343页上的“结果与讨论”(Results and Discussion)，对第6号化合物并未给与很高的重视，而仅被列为具有“中等活性”的“尚可保留之化合物”。(见该文343页第12-15行)。该文作者证实，他们的早期观察(J.Med.Chem.，1992，35，4486)发现在鸟嘌呤的O⁶位上只有烯丙基或苄基取代基才能有效地钝化ATase(见该文343页第21-23行)。

O⁶-苄基鸟嘌呤作为ATase钝化剂并不十分理想。它比所期望的还要稳定，使得在给与该药的动物体内之存留时间较长。该药独自以及与氯乙基化剂结合时都具有一定水平的潜在毒性，而这种结合并不为人们所期望，并且可能与存留时间有关。