[发明专利]用作神经激肽拮抗剂的杂环类化合物

说明书

本发明涉及新的具有治疗作用的杂环类化合物，更具体地讲，本发明涉及对一种内源性神经肽速激酶(也被称为神经激肽)的药理学作用，特别是对神经激肽2(NK2)受体上的药理学作用具有拮抗作用的新的4-取代的哌啶衍生物。每当需要这种拮抗作用时，所述新的具有治疗作用的杂环类化合物就具有了实用性。因此，这类化合物在治疗与NK2受体有关的疾病方面，例如在治疗哮喘和有关的疾病方面可能是有价值的。本发明还涉及用于此类治疗目的的含有所述新的具有治疗作用的杂环类化合物的药物组合物，它们的使用方法，以及制备所述新的具有治疗作用的杂环类化合物的方法和中间体。

哺乳动物神经激肽包括在外周和中枢神经系统中发现的一类肽类神经递质。P物质(SP)、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)是三种重要的神经激肽。还有至少NKA的N-末端扩展形式。对于所述三种重要的神经激肽已知有至少三种受体类型。根据它们分别激动所述神经激肽SP、NKA和NKB的相对选择性，将所述受体分别分类为神经激肽1(NK1)受体、神经激肽2(NK2)受体和神经激肽3(NK3)受体。在外周神经系统中，SP和NKA位于C-传入感觉神经元，所述神经元的特点在于无髓鞘神经末梢，也就是被称作的C-类纤维神经，并且SP和NKA是通过这些神经元的选择性除极作用或者通过所述C-类纤维神经的选择性刺激作用释放的。C-类纤维神经位于气道的上皮并且已知速激肽能引起与哮喘中所观察到许多症状十分相似的更深层的作用。在哺乳动物气道中，速激肽的释放或引入的后果包括支气管狭窄、微血管通透性的提高、血管舒张以及肥大细胞的激活，因此，所述速激肽与在哮喘中观察到的病理生理学和气道的高应答性有关；而阻滞速激肽的释放作用可以用于治疗哮喘以及有关的疾病。

有关肽类NK2拮抗剂已有过报导。例如，环状六肽，也被称为L-659,877已作为选择性NK2拮抗剂报导过。也报导了非肽类NK2拮抗剂例如还有在欧洲专利申请，公开号为428434、474561、512901、512902、5152440和559538中所公开的某些哌啶类化合物。在国际专利申请，公开号为WO 94/10146中还公开了一系列哌啶NK2拮抗剂。

我们现已发现了一系列新的非肽类NK2拮抗剂，这一发明构成本发明的基础。我们的发现一方面包括4-取代的哌啶子基衍生物，其中所述4-取代基为N-键连的杂环(如下述定义)。例如，我们发现，在下述试验A中所述体外筛选试验和下述试验B中所述功能测定试验中，下列实施例1中所述4-(2-氧代-1，3-氧氮杂环戊烷-3-基)哌啶子基化合物是一种有效的NK2拮抗剂。

本发明提供了一种本发明化合物，所述本发明化合物即为式I化合物(分子式列于下列实施例后，它与其它分子式一起用罗马数字表示)，其中

m为2或3；

D为式Ia或式Ib残基，其中

Q为可带有一个或两个取代基的苯基，所述取代基独立地选自卤素、三氟甲基、羟基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)烷基和亚甲二氧基；或者Q为噻吩基、咪唑基、苯并[b]噻吩基或萘基，其中任何一个基团都可带有卤素取代基；或者Q为联苯基；或者Q为在1-位上可带有苄基取代基的碳-键连的吲哚基；

Q^a为氢、(1-4C)烷基或式-(CH₂)_q-NR⁵R⁶基团，其中q为2或3以及R⁵和R⁶独立地为(1-4C)烷基或者NR⁵R⁶为哌啶子基或4-苄基哌啶子基；

R¹为氢、甲基或可带有末端氨基基团的(2-6C)正-烷基；