[发明专利]取代的二氢吡喃并吡啶及其制法、用途和含其的药物组合物

权利要求书

1.下式所示的化合物或其药物上可接受的酸加成盐、其N-氧化物或其立体化学异构形式：式中

＝a₁-a₂＝a₃-a₄＝是下列式子所示的二价基团

＝N-CH＝CH-CH＝    (a)，

＝CH-CH＝N-CH＝    (c)，

其中在所述二价基团中有一个或两个氢原子可被卤素、羟基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代；

R¹、R²和R³均是氢；

Alk¹是C_1-5链烷二基；

Alk²是C_2-15链烷二基；

Q是下列式子所示的基团式中

R⁴是氢或氰基；

R⁵是氢或C_1-6烷基；

R⁶是氢或C_1-6烷基；

R⁷和R⁸各自独立地是氢、羟基、卤素或C_1-6烷基；

R¹¹和R¹²是氢；

q是1或2；

R¹³是氢；

R¹⁷和R¹⁸各自独立地是氢、羟基、卤素或C_1-6烷基；

R²¹和R²²各自独立地是氢、卤素、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、氨基或一(C_1-6烷基)氨基或二(C_1-6烷基)氨基。

2.按照权利要求1的化合物，其中Q是式(aa)、(bb)、(dd)、(gg)或(ii)所示的基团。

3.按照权利要求1的化合物，其中该化合物是：

N-[(3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-b]-吡啶-2-基)甲基]-N′-2-嘧啶基-1，3-丙二胺；

N-[(3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-b]-吡啶-2-基)甲基]-N′-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-1，3-丙二胺；

N-[(3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-b]-吡啶-2-基)甲基]-N′-2-嘧啶基-1，3-丙二胺，N-氧化物；

N-[(3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-c]-吡啶-2-基)甲基]-N′-2-嘧啶基-1，3-丙二胺；

N-[(3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-b]-吡啶-2-基)甲基]-N′-[2-(甲硫基)-4-嘧啶基-1，3-丙二胺；

N-[(3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-b]-吡啶-2-基)甲基]-N′-2-吡啶基-1，3-丙二胺；和

N″-氰基-N-[3-[[(3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-b]-吡啶-2-基)甲基]氨基]丙基]-N′-丙基胍；和

上述化合物的药物上可接受的酸加成盐或立体化学异构体形式。

4.一种药物组合物，它含有一种药物上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的权利要求1的化合物。

5.权利要求1-3的化合物在制备预防和治疗与血管扩张有关的疾病的药物中的用途。

6.权利要求1的化合物的制备方法，其特征是：

a)使式(II)的中间体与式(III)的中间体反应，式(II)和式III中“＝a₁-a₂＝a₃-a₄＝”、R¹、R²、R³、Alk¹、Alk²和Q的定义如权利要求1所述，W¹是一个反应性离去基团；

b)使用式(V)的醛，式中“＝a₁-a₂＝a₃-a₄＝”和R³的定义如权利要求1所述，Alk³是一个直接的键或C_1-4链烷二基，使式(VI)的中间体进行还原性N-烷基化，其中R¹、R²、Alk²和Q的定义如权利要求1所述；

c)使式(VII)的中间体，式中“＝a₁-a₂＝a₃-a₄＝”、R³和Alk¹的定义如权利要求1所述，W²是反应性离去基团，与式(VI)的中间体反应，式中R¹、R²、Alk²和Q的定义如权利要求1所述；

或者任选地按照本领域技术上已知的官能基转化反应使式(I)化合物互相转化，而且如果希望的话，可以用药物上可接受的酸或碱处理，使式(I)化合物转化成盐的形式，或者，相反地，可分别用碱或酸处理，使该盐形式转变成游离碱或游离酸；和/或制备其立体化学异构形式。