[发明专利]取代的二氢吡喃并吡啶及其制法、用途和含其的药物组合物

说明书

本发明涉及新型取代的二氢吡喃并吡啶，其制备工艺，含有此类衍生物的药物组合物及其作为药剂的用途，尤其用于预防或治疗以过度血管舒张、特别是偏头疼为特征的疾病。

EP0519291公开了一种对脑5HT₁型受体具有亲和力的二氢唑喃并吡啶化合物，该化合物对5HT_1A受体具有选择性，主要用于治疗焦虑、性功能异常和低血压。

偏头疼是一种非致死性疾病，每十个人中就有一个患这种病。其主要症状是头痛；其它症状包括呕吐和畏光。多年来，最广泛采用的偏头疼治疗涉及麦角生物碱给药，然而，这类药物显示出若干有害的副效应。最近，有人采用一种色胺衍生物即sumatriptan作为新型抗偏头疼药。现在，我们惊讶地发现，本新型取代的二氢吡喃并吡啶显示出类5-HT₁拮抗活性，因而可用于治疗以过度血管舒张、特别是偏头疼为特征的疾病。

本发明涉及如下通式的化合物其药物上可接受的酸加成盐，有N-氧化物及其立体化学异构形式，式中：

＝a₁-a₂＝a₃-a₄＝是下列式子所示的二价基团

＝N-CH＝CH-CH＝    (a)

＝CH-N＝CH-CH＝    (b)

＝CH-CH＝N-CH＝    (c)

＝CH-CH＝CH-N＝    (d)

其中在所述二价基团中有一个或两个氢原子可被卤素、羟基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧取代；

R¹是氢或C_1-6烷基；

R²是氢或C_1-6烷基；

R³是氢或C_1-6烷基；

Alk¹是C_1-5链烷二基；

Alk²是C_2-15链烷二基；

Q是下列式子所示的基团式中

R⁴是氢、氰基、氨基羰基或C_1-6烷基；

R⁵是氢、C_1-6烷基、C_3-6链烯基或C_3-6链炔基；

R⁶是氢或C_1-6烷基；或者

R⁵和R⁶合在一起形成一个下式的二价基团：-(CH₂)₄-或-(CH₂)₅-；

R⁷和R⁸各自独立地是氢、羟基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、芳氧基、C_1-6烷硫基、氰基、氨基、一-或二(C_1-6烷基)氨基、一-或二(C_3-6环烷基)氨基、氨基羰基、C_1-6烷氧羰基氨基、C_1-6烷氨羰基氨基、哌啶基、吡咯烷基；

R⁹是氢、羟基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、芳氧基、C_1-6烷硫基、氰基、氨基、一-或二(C_1-6烷基)氨基、一-或二(C_3-6环烷基)氨基、氨基羰基、C_1-6烷氧羰基氨基、C_1-6烷氨羰基氨基、哌啶基、吡咯烷基；

R¹⁰是氢、C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基，或芳基-C_1-6烷基；

R¹¹和R¹²是氢，或和与其相连接的碳原子一起形成C(O)；

q是1或2；

R¹³是氢、C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基，或芳基-C_1-6烷基；