[发明专利]抗偏头痛药物的离子电渗传送

说明书

本发明涉及用离子电渗法向患者，特别是对偏头痛患者，传送下面所示的式(I)化合物。本发明还涉及用离子电渗法传送式(I)化合物的装置，以及一种能用在离子电渗传送装置中的含式(I)化合物的组合物。

虽然一般来说，经口服用药物被认为最方便，但是采用这一途径对患偏头痛的患者用药、特别是服用抗偏头痛药物时，会出现特殊问题。偏头痛患者常常感到恶心，有时会引起剧烈的呕吐，从而妨碍抗偏头痛药物经口服用。用口服方式成功地传送某些抗偏头痛物质还受到它们容易由于胃内的酸性环境和胃肠道内几种酶的消化活性而降解的妨碍。口服途径的其它缺点是常因胃轻瘫和在肝内的广泛的首过排除(肝的首过效应)而吸收差，由于肝的首过效应化合物在肝内转化成更易排泄掉的代谢产物。为了有效地治疗偏头痛发作，除了服用方便以外，至关重要的是药物在服用后立即、或者至少是很快就发挥活性作用，而且此作用持续足够长。因此，一种将药物直接注入血流中的方法应是值得选用的服用抗偏头痛药物的方法。这样作的一种显而易见的方式是静脉或皮下注射药物溶液。但是，随后发生的疼痛、感染的危险、自我用药的复杂步骤和患者顺应性低的可能使得这种非肠道用药法不理想。

经皮传送是一种有吸引力的替代方法，因为：(a)它避免了胃肠道降解和肝的首过效应；(b)它适合于控制和/或持久释放；(c)它可以方便和简单地自我用药并助长患者的顺应性，因为经皮服用的药剂容易施用或去除。

传统的经皮传送药物系统是以药物经扩散方式穿过表皮最外层(即，角质层)进入皮肤为基础的。由于角质层极佳的屏障特性，所以能以此途径传送的溶质的数目有限。因此，没有某种形式的促进，很难达到治疗上有效的水平。一种促进方式是利用电动作用传送药物，更具体地说是利用离子电渗作用。离子电渗的原理是，如果穿过皮肤施加适当的电势，则离子化的(或极性的)药物分子能被驱动进入皮肤。离子电渗可以只由电迁移造成，即，离子化的药物分子穿过电场的运动本身，也可以由电迁移和电渗的综合作用引起。后者是含药物的液体溶剂在电场存在下透过皮肤流动。

需要解决的问题是找到或者开发出具有所要的抗偏头痛活性并且易于进行方便的离子电渗传送的化合物和组合物。

近来已发现，式(I)化合物具有5HT₁似的激动活性，更具体地说是抗偏头痛活性。还出乎意料地发现，这些式(I)化合物可以通过离子电渗作用传送。所述的这些化合物是式(I)的二氢化苯并吡喃烷氨基烷基取代的胍类，它们的药学上可接受的酸加成盐及其立体化学异构体形式其中：

R¹是氢或C_1-6烷基；

R²是氢，C_1-6烷基，C_3-6链烯基或C_3-6炔基；

R³是氢或C_1-6烷基；或

R²和R³一起形成一个化学式为-(CH₂)m-的二阶基团，其中m为4或5；或者

R¹和R²一起形成一个化学式为-CH＝CH-或-(CH₂)n-的二价基团，其中n是2、3或4；或

当R¹和R²一起形成一个化学式为-CH＝CH-CH＝的二阶基团时，R³可以代表一个键；

R⁴和R⁵各自独立地为氢或C_1-6烷基；

Alk¹是一个二价的C_1-3链烷二基；

Alk²是一个二价的C_2-15链烷二基；

R⁶和R⁷各自独立地是氢、卤素、C_1-6烷基、C_3-6链烯基、C_3-5炔基、羟基、C_1-6烷氧基或氰基。