[发明专利]双环四氢吡唑并吡啶类化合物

说明书

本发明涉及一系列的双环四氢吡唑并吡啶类化合物，该类化合物可选择性地抑制IV型磷酸二酯酶(PDE)及肿瘤坏死因子(以下称TNF)的生成，因此用于治疗哮喘、关节炎、支气管炎、慢性气管障碍性疾病、牛皮癣、过敏性鼻炎、皮炎及其它炎症疾病；以及爱滋病、败血性休克及其它与TNF的生成相关的疾病。

本发明还涉及使用该类化合物治疗哺乳动物特别是人体的上述疾病的方法及其药物组合物的使用。

自从认识到环AMP是细胞间第二信使以来(E.W.Sutherland，and T.W.Rall，Pharmacol.Rev.，1960，12 1265)，在相当数量的疾病过程中，磷酸二酯酶抑制一直是用于调节和治疗干涉的目标。最近，已认知一些独特的PDE(J.A.Beavo and D.H.Reifsnyder，TiPS，1990，11，150)，其选择性抑制作用使药物治疗得到改善(C.D.Nicholson，R.A.Challiss and M.Shahid，TiPS，1991，12.19)。特别是，已经认识到IV型PDE的抑制可以导致炎症介质释放(M.W.Verghese et al.，J.Mol.Cell Cardiol.，1989，12(Suppl.II)，S 61)及气管平滑肌放松的抑制(T.J.Torphy，Directions for NewAnti-Asthma Drugs，eds S.R.O′Donnell and C.G.A.Persson，1988，37，Birkhauser-Verlag)。因此，某些抑制IV型PDE的化合物，尽管对其它类型的PDE作用很弱，仍可以抑制炎症介质的释放，并可以使气管平滑肌放松，且不引起心血管及抗血小板作用。

认为TNF涉及许多传染性的及自身免疫的疾病(W.Friers，FEBSletters，1991，285，199)，进而可以表明TNF在脓毒病和败血性休克中是所见的炎性反应的主要介质(C.E.Spooner et al.，Cl-inical Immunology and Immunopathology；1992，62，S11)。

本发明涉及下式的化合物及其药物可接受的盐类：

其中R¹是氢，C¹-C⁷烷基、C²-C³链烯基、C³-C⁵环烷基或亚甲基C³-C⁵环烷基，其中每个烷基或链烯基可以任选地被至多两个C¹-C²烷基或三氟甲基或者至多三个卤素取代；X是氧或两个氢原子，R²和R³各自独立地选自氢、C¹-C¹⁴烷基、C¹-C¹⁴烷氧基，C²-C⁷链烯基，C⁴-C⁷的含氧、硫、SO₂或NR⁵的杂环基，其中R⁵是氢或C¹-C⁴烷基，或下式的基团