[发明专利]1,5－苯并二氮杂衍生物、其制备方法及其药物用途

说明书

本发明涉及新型1，5-苯并二氮杂衍生物，及它们的制备方法，及含有它们的药物组合物及其在药品中的应用。

缩胆囊素(CCK)和促胃液素在结构上与存在于胃肠组织及中枢神经系统中的肽类有关。缩胆囊素包括CCK-33，这是一种神经肽，在其初始分离形式中有33个氨基酸，其羧基端基是八肽硫酸盐、CCK-8，这也是一种天然存在的神经肽，以及39和12氨基酸的形式。促胃液素以34-、17-和14-氨基酸的形式存在，最低活性链段是C-端四肽，Trp-Met-Asp-Phe-NH₂(CCK-4)，这是CCK和促胃液素都共有的共同结构单元。

CCK和促胃液素是胃肠激素，是神经及外周系统的神经传递介质，通过与位于身体各部位的特定受体结合来表现其各自的生物学作用。

至少有两类缩胆囊素受体，分别称作CCK-A和CCK-B，在外周及中枢神经系统都发现它们存在。现在已经发表了许多CCK和促胃液素受体拮抗剂，用来预防和治疗动物界，特别是人类胃肠系统及中枢神经系统CCK有关的和/或促胃液素有关的疾病。

美国专利4,988,692叙述了一组作为缩胆囊素拮抗剂的3-酰基氨基1-烷基-5-苯基1，5-苯并二氮杂衍生物。此专利说明书还告诉我们，该化合物对于CCK-A受体的亲合力远大于对CCK-B受体的亲合力。

目前，我们发现了一组新型3-取代的1，5-苯并二氮杂化合物，它们是有效的及特定的促胃液素和/或CCK拮抗剂，特别是促胃液素和/或CCK在CCK-B受体方面的拮抗剂，它显示出特别优越的活性分布。

因此，本发明提供通式(I)的化合物以及其药物上可接受的盐和/或代谢不稳定的酯。

式中，

R¹代表苯基、C_3-7环烷基、C_7-11桥联环烷基或C_1-6烷基，这里的烷基可以被羟基、苯基、C_1-6烷氧羰基、C_3-7环烷基或C_7-11桥联的环烷基取代；

R²代表苯基，任选地由选自下例的1或2个取代基取代，这些取代基是卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷基硫基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(CH₂)_nR⁴或O(CH₂)_pR⁴，这里R⁴代表羟基、C_1-4烷氧基、CO₂R⁵或NR⁶R⁷；n为0或1；p是1～4的整数；

R³代表基团AlkNR⁸R⁹；

R⁵代表氢或C1-4烷基；

R⁶代表氢或C1-4烷基；

R⁷代表氢、C_1-4烷基、酰基、或由1个或几个羟基、羧基和/或氨基取代的C_2-6烷基，或者R⁶与R⁷一起和与它们相连的氮原子构成饱和的5～7元杂环，该环含有选自氧、硫或氮的另一个杂原子，和/或可以被1个或2个C_1-4烷基或羟基取代。

R⁸和R⁹独立地代表氢、C_1-4烷基或被1个或多个羟基、羧基和/或氨基取代的C_2-6烷基，或者R⁸及R⁹同与它们相连的氮原子一起构成一个5～7元饱和杂环，该杂环可以另含有一个选自氧、硫或氮的杂原子，和/或者可被1个或2个C_1-4烷基取代；Alk代表一个直链或支链的C_2-6亚烷基链，任选地被一个羟基取代。

R¹⁰代表氢或一个卤原子；m是0、1或2；

X是氧或NH；

应该意识到，式(I)的化合物至少具有1个非对称碳原子(即占据二氮杂环3-位置的碳原子)，因此，本发明的化合物包括全部立体异构体及其混合物，包括外消旋物。