[发明专利]ＨＩＶ蛋白酶抑制剂的制备方法

权利要求书

1．一种制备下列式Ⅰ化合物的方法，所述方法包括在可令下列化合物Ⅱ和Ⅲ偶合反应的温度、含金属的碱存在下，将下列式Ⅱ化合物与下列Ⅷ酰胺反应；其中：立构中心a为R构型、S构型或外消旋体形式；r为0至5并包括5的整数；R¹和R²在各种情况下独立地选自下列基团：

1)氢，

2)未被取代的或被一个或多个下列基团取代的-C_1-4烷基

    a)羟基，

    b)C_1-3烷氧基，

    c)未被取代的或被一个或多个C_1-4烷基、羟基或芳基取代的芳基，

    d)-W-芳基或-W-苄基，其中W为-O-或-S-，

    e)未被取代的或被一个或多个下列基团取代的5-

  7元环烷基，

        ⅰ) 羟基，

        ⅱ)C_1-3烷氧基，或

        ⅲ)芳基，

    f)未被取代的或被一个或多个下列取代基取代的

  杂环，所述取代基为羟基、C_1-4烷基、被羟基取

  代的C_1-4烷基或Boc，

    g)-NH-COOC_1-3烷基，

    h)-NH-CO-C_1-3烷基，

    i)-NH-SO₂C_1-3烷基，

    j)-COOR，或

    k)-((CH₂)_mO)_nR，或者

3)未被取代的或被一个或多个下列取代基取代的芳基

    a)卤素，

    b)羟基，

    c)-NO₂或-N(R)₂，

    d)C_1-4烷基，

    e)未被取代的或被一个或多个-OH或C_1-3烷氧基

  取代的C_1-3烷氧基，

f)-COOR,

g)-CON(R)₂,

h)-CH₂N(R)₂,

i)-CH₂NHCOR,

j)-CN,

k)-CF₃,

l)-NHCOR,

m)芳基C_1-3烷氧基，

n)芳基，

o)-NRSO₂R,

p)-OP(O)(OR_x)₂，或

q)-R⁵，如下定义；或者R¹和R²可以与R¹所连接的氮原子和R²所连接的碳原子一起形成一个由R¹所连接的氮原子和2-9个碳原子构成的、并且是未被取代的或被一个或多个下述取代基取代的3-10元饱和单或双环系，所述取代基为：

1)羟基，

2)未被取代的或被一个或多个下述取代基取代的C_1-4

烷基，所述取代基为

    a)卤素，

    b)羟基，

    c)C_1-3烷氧基，

    d)芳基，

    e)未被取代的或被一个或多个下述取代基取代的

5-7元环烷基，所述取代基为

    ⅰ)羟基，

    ⅱ)C_1-3烷氧基，或

        ⅲ)芳基，

    f)杂环，

3)C_1-3烷氧基，

4)-NH-COOC_1-3烷基，

5)-NH-CO-C_1-3烷基，

6)-NH-SO₂C_1-3烷基，

7)杂环，

8)-W-芳基，或

9)-W-CO-芳基，

其中W如上定义；或者R¹和R²可以与R¹所连接的氮原子和R²所连接的碳原子一起形成一个由R¹所连接的氮原子、1-8个碳原子以及一个或多个选自下列未被取代的或被取代的杂原子构成的3-10元饱和单或双环系，所述杂原子为

1)-N-

   | 

   V-R¹，

其中V不存在或者是-CO-Q-或-SO₂-Q-，

R¹为如上所述当R¹独立于并且不连接于R²时的定义，

并且其中Q不存在或者是-O-、-N(R)-或可被-C_1-4烷基任意取代的杂环，2)-N-   |   杂环，3)-N-   |   未被取代的或被芳基取代的C_1-4链烯基，4)-N-   |   未被取代的或被芳基取代的SO₂-C_1-4链烯基，

5)-S(O)_p-，

其中p为0、1或2，或者

6)-O-，R³选自下列基团：

1)氢，

2)-C_1-4烷基，

3)可被羟基任意取代的C₅-C₁₀环烷基，

4)未被取代的或被一个或多个下列取代基取代的C₆-C₁₀芳基：

    a)卤素，

    b)羟基，

    c)-NO₂或-N(R)₂，

    d)C_1-4烷基，

    e)未被取代的或被一个或多个-OH或C_1-3烷氧基

    取代的C_1-3烷氧基，

    f)-COOR,

    g)-CON(R)₂,    

    h)-CH₂N(R)₂,

    i)-CH₂NHCOR,

    j)-CN,

    k)-CF₃,

    l)-NHCOR,

    m)芳基C_1-3烷氧基，

    n)芳基，

    o)-NRSO₂R,

    p)-OP(O)(OR_x)₂，或

    q)-R⁵，如下述定义，或者

5)含有1-3个选自N、O和S的杂原子的单环或双环杂

环，并且所述单环或双环杂环未被取代或被R⁵以及任

意地被选自下列一个或多个基团取代，

        a)卤素，

        b)C_1-4烷基，或

        c)C_1-3烷氧基；m为2、3、4或5；n为0、1、2或3；R为氢或C_1-4烷基；R_x为H或芳基；R⁴为直链或支链C_1-5烷基；和R⁵为

1)-W-(CH₂)_m-NR⁶R⁷

其中W和m如上述定义，和

R⁶和R⁷在各种情况下独立地选自下列基团：

a)氢，

b)未被取代的或被一个或多个下述基团取代的C_1-6烷基

      ⅰ)C_1-3烷氧基，

      ⅱ)-OH，或

      ⅲ)-N(R)₂，

c)未被取代的或被下述一个或多个取代基取代的芳

族杂环，所述取代基为

      ⅰ)C_1-4烷基，或

      ⅱ)-N(R)₂，

d)或者R⁶和R⁷与它们所连接的氮原子一起形成含有

至多两个其它的选自下列杂原子的5-7元杂环，所述

杂原子为

  -N(R)-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-，所述杂环

可被C_1-4烷基任意取代，

2)-(CH₂)_q-NR⁶R⁷，其中q为1-5的整数，并且R⁶和R⁷

如上述定义，但除了R⁶或R⁷不是H或未取代的C_1-6烷基

的情况，或

3)未被取代的或被C_1-4烷基取代的苯并呋喃基、吲哚基、氮杂环烷基、氮杂双环C_7-11环烷基或苯并哌啶基；

所述芳基为苯基或萘基；

所述杂环为稳定的5-至7-元单一或双环或者稳定的7-至10-双环杂环系，其中任何一个环可以是饱和的或不饱和的，并且它们由碳原子和1-3个选自N、O和S的杂原子构成。