[发明专利]ＨＩＶ蛋白酶抑制剂的制备方法

说明书

发明背景

本发明涉及用于合成能够抑制由人类免疫缺陷病毒(HIV)编码的蛋白酶的化合物，特别是L-735,524，或其药物上可接受的盐的新的中间体和方法。这类化合物在预防HIV感染、治疗HIV感染以及治疗获得性免疫缺陷综合症(AIDS)方面是具有价值的化合物。

更具体地讲，本方法包括使亲核性胺例如哌嗪衍生物与活化的缩水甘油基衍生物例如3-硝基苯磺酸2(S)-缩水甘油酯反应，产生环氧化物中间体的过程，所述环氧化物中间体可用于制备HIV蛋白酶抑制剂化合物，包括L-735,524。本发明还提供了一种用于合成HIV蛋白酶抑制剂的特定的二烷基胺的改进的合成方法。

名为人类免疫缺陷病毒(HIV)的逆转录病毒是许多复杂疾病的发病病因，这些复杂疾病包括免疫系统进行性破坏(获得性免疫缺陷综合症；AIDS)以及中枢和外周神经系统变性。这类病毒早先公知为LAV、HTLV-Ⅲ或ARV。逆转录病毒复制的共同特点在于，病毒编码的蛋白酶进行广泛的前体多蛋白翻译后加工，以生成病毒组装和功能所需的成熟病毒蛋白，因此，抑制此加工过程，可以防止正常感染病毒的产生。例如，Kohl,N.E.等人在Proc.Nat′l Acad.Sci.85,4686(1988)中阐明，遗传学灭活HIV编码的蛋白酶可导致未成熟、非感染病毒颗粒的产生。这些结果表明，抑制HIV蛋白酶是治疗爱滋病以及预防或治疗由HIV引起的感染的一种可行的方法。

HIV核苷酸序列显示，在一开放可读结构中存在pol基因[Ratner,L等人，Nature,313,277(1985)]。氨基酸序列的同源性提供了pol序列编码逆转录酶、内核酸酶和HIV蛋白酶的证据[Toh,H．等人，EMBO J.4,1267(1985)；Power,M.D．等人，Science,231,1567(1986)；Pearl,L.H.等人，Nature 329,351(1987)]．可以由所述新的中间体以及本发明方法制备的所述最终产物化合物，包括如下列实施例11中所述的L-735,524是HIV蛋白酶抑制剂并且公开于EPO 541,168(公开日为1993年5月12日)中。

以前，L-735,524及有关化合物的合成过程十分复杂，需要经过12步反应，此方法需要使用被烷基化的羟基保护的二氢化-5(S)-羟甲基-3(2H)-呋喃酮并且还涉及到带有哌啶基团的烷基化呋喃酮中醇离去基团的置换反应。然后将所述偶合产物进行水解，使所述呋喃酮环开环，形成羟基酸基团，并最终将所述的酸与2(R)-羟基-1(S)-氨基-2,3-二氢化茚进行偶合。此方法公开于EPO541,168中。由于反应过程(12步)过长，使得此方法费时、费力，并且此方法需要使用许多昂贵的试剂和原料。因此，需要一种反应步骤较少并且试剂易得且省时的方法。

EPO541,168中还公开了一种制备L-735,524的改进方法及相关化合物，此方法是基于将由N-(2(R)-羟基-1(S)-2,3-二氢化茚-N,O-亚异丙基)-3-苯基-丙酰胺衍生的所述烯醇化物进行非对映体选择性烷基化，其中以烯丙基的形式引入C₃-C₅3碳单元并随后进行氧化。这种方法也存在着一些问题：(a)引入所述含3碳的缩水甘油基基团必须进行四步反应，(b)在此方法中需要使用高毒性的OsO₄以及(c)在二羟基化步骤中非对映体选择性较低。因此，需要一种方法能够在最适宜的手性被氧化产物中直接引入所述的3碳单元。

另外，由2-哌嗪羧酸合成所述手性哌嗪中间体化合物需要进行6步反应并且需要使用昂贵的试剂例如BOC-ON和EDC。因此，需要一种反应过程较短，而且无需使用昂贵试剂的方法，来制备哌嗪中间体。

将稳定的负碳离子与缩水甘油和其衍生物(活化的或未活化的)进行缩合的各种实例是本领域公知的，但是，以较高的产率直接制备新的环氧化物的方法是未知的。参见，例如，Hanson,R.M.,Chem.Rev.,1991,91,437-475.在活化缩水甘油衍生物和碳亲核试剂的情况下，这主要是因为亲核试剂可以预见并且是不希望地“双”加成到所述环氧化物产物中。