[发明专利]实体非淋巴瘤及转移瘤的诊断、预测和治疗法

说明书

本发明的领域

本发明涉及一种新的方法，以表明白细胞介素-2受体α(IL-2Rα)的表达与非淋巴肿瘤转移瘤(转移可能性)发生可能性之间的关系，该方法中利用对肿瘤细胞所表达的IL-2Rα的测定以建立一种对转移瘤的预测方法；有助于转移位置的诊断；对转移前区域施以治疗措施，并对肿瘤，特别是转移肿瘤细胞，或具有高度转移可能性的肿瘤细胞的治疗效果进行监测。本发明还涉及由实体非淋巴肿瘤表达T-细胞受体β链(TcRβ)或其肿特异性变异体，以及治疗措施的实施方法，和对这些肿瘤治疗效果的监测方法。本发明的技术背景1.肿瘤转移

肿瘤转移是指恶性肿瘤向远离原发灶的第二部位的扩散。肿瘤转移给肿瘤科临床医带来了诊断和治疗恶性肿瘤的困难，因为(a)转移瘤可以是非常少的细胞甚至是一个细胞，从而在临床上即使是用现代技术也可能出现漏诊；(b)通常在病人被诊断为是一种恶性非淋巴肿瘤的同时已经接种了转移灶(Silverberg et al.，1989，CA Cancer  J.Clin.39：3-21)；(c)在治疗上比原发肿瘤的简单外科切除更为复杂；(d)对于转移性非淋巴肿瘤，如肾细胞癌(Rosenberg et al.，1985，N.Engl.J.Med.313：1485-1492)，的系统性治疗效果不佳，存活率很低；和(e)不是所有的恶性肿瘤具有相同的转移可能性，并且尚没有建立起确定任何特定非淋巴瘤会发生转移的直接联系。2.T-细胞表面分子，白细胞介素-2，和IL-2受体

已经利用单克隆抗体对T细胞表面分子如人白细胞抗原分化簇(CD)进行了特征化和分类。T细胞受体(TCR)是在T淋巴细胞表面上表达的一种完整膜蛋白，表现为一种连接与CD3非共价相连的杂二聚体的二硫键。TCR被认为与自身免疫性疾病相关，因为抗TCR抗体表现出对自身免疫性疾病有治疗效果(Basiet al.，1992，J.Immunol.Methods 155：175-191)。在T细胞表面分子中，Kung等人公开了儿童血清中可溶性CD8浓度的增加与非何杰金氏(Hodgkins)淋巴瘤相关(美国专利No.5,006,459)。CD8含量水平的升高表明与淋巴瘤的发生及对治疗的反应相关。

IL-2和IL-2受体(IL-2R)相互作用调节T细胞免疫反应。IL-2R的存在根据其对IL-2的结合亲和力及两种结合蛋白(α和β链)的不同组合而分为三种类型。高亲和性IL-2R含有α和β链，中等亲和性的IL-2R含有β链，而低亲和性的IL-2R含有α链(Leonard等人，1990，Prog.Clir.Biol.Res.，352：179-187)。IL-2Rα只在活化T细胞上被表达，已经表明IL-2通过刺激α链而表现出其T细胞生长促进效果。Kung等人(如前所述)公开了患有活性淋巴癌如白血病和淋巴癌的病人血清IL-2受体(IL2R)的升高；并且可溶性ILR2的浓度代表了与淋巴癌的严重程度及预防的直接关系。他们还公开了患有非淋巴性肿瘤的病人一般可溶性ILR2受体不升高。另外，可溶性ILR2的含量水平与循环的带有IL-2R的淋巴细胞数量相关性不太大。

利用淋巴激活素的免疫疗法已被用来作为一种系统性的抗癌疗法以试图激活宿主抗肿瘤细胞的免疫反应。已公开了各种不同的含有IL-2的组合物，包括：Grimm等人的美国专利No.5,229,109公开了低活性IL-2类似物；Nitecki等人的美国专利No.5,089,261公开了与一种聚合物共轭结合的IL-2以降低致免疫性和增加可溶性及循环半衰期；Wiltrout等人的美国专利No.5,061,488和5,126,129描述了黄酮-8-乙酸和重组IL-2的组合物及结合方法；Zimmerman等人的美国专利No.5,098,702公开了一种IL-2和/或干扰素-β与抗肿瘤细胞的肿瘤坏死因子的组合物；McGrogan等人的美国专利No.4,939,093公开了制备人IL-2样多肽的方法；和Yoshimoto等人的美国专利No.4,789,658公开了人IL-2的生产及在治疗疾病包括肿瘤在内方面的应用。Rosenberg的美国专利No.4,690,915公开了惯用的免疫疗法，包括用免疫细胞，淋巴激活素激活的淋巴细胞，和IL-2免疫疗法一起治疗病人。