[发明专利]雄烯酮衍生物

说明书

本发明涉及特殊的17β-酰基苯胺-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮衍生物，作为一个惊人有效的选择性的1型和2型人体5α-还原酶的双重抑制剂。

                       发明背景    

雄性激素在男性和女性中负责许多生理功能。雄激素作用由专门的胞内激素受体来调节，从受体用雄激素相关细胞表达。睾酮，主要的循环雄激素，是由睾丸的间质细胞在脑垂体衍生的促黄体生成激素(LH)的刺激下分泌的。然而，对于雄激素作用，在一些目标组织中，比如前列腺和皮肤，需要把睾酮的4，5-双键还原成为二氢睾酮(DHT)。在目标组织中，甾类5α-还原酶以NADPH依赖方式催化睾酮转化成DHT，如反应式A所示。

            反应图A

在这些目标组织中需要DHT作为兴奋剂已经由研究甾类5α-还原酶缺乏个体所强调，缺乏个体具有发育不完全的前列腺，但不患寻常痤疮或男式秃(见McGinley，J.et al.，The Now England J.of Medicine，300，1233(1979))。这样，可以预料到在这些目标组织中抑制睾酮转化成DHT有助于治疗各种雄激素相关的疾病，例如，良性的前列腺增生、前列腺癌、痤疮、男式秃和多毛症。

另外，最近发现5α-还原酶的两个同功酶在人体中存在，这两个同功酶在其组织分布、对睾酮的亲合力、pH值分布及对抑制剂的敏感性方面不同(见Russell，D.W.et al.，J.Clin.Invest.，89，293(1992)；Russell，D.W.et al.，Nature，354，159(1991))。由Imperato-McGinley研究的甾类5α-还原酶缺乏个体缺乏2型5α-还原酶(Russell，D.W.et al.，J.Clin.Invest.，90，799(1992)；Russell，D.W.et al.，New England J.Med.，327，1216(1992))，这种酶是出现在前列腺中的占主导地位的同功酶，而l型同功在皮肤中占主导地位。同功酶特异性的相对值和5α-还原酶的两个同功酶的双重抑制剂取决于所治疾病的类型(良性的前列腺增生、前列腺癌、痤疮、男式秃或多毛症)以及疾病的阶段(预防与治疗)和在被治疗的病人身上的预期副作用(例如青春期男性普通痤疮的治疗)。

由于其潜在的有价值的治疗性，睾酮5α-还原酶抑制剂[在下文称“5α-还原酶抑制剂”]已成为世界范围内的活跃的研究课题。例如，见Hsia，S.and Voight，W.，J.Invest.Derm.，62，224(1973)；Robaire，B.et al.，J.Steroid Biochem.，8，307 91977)；Petrow，V.et al.，Steroids，38，121(1981)；Liang，T.et al.，J.SteroidBiochem.，19，385(1983)；Holt，D.et al.，J.Med.Chem.，33，937(1990)；U.S.Patent No.4,377,584，U.S.patent No.4,760,071和U.S.Patent No.5,017,568。两个格外有价值的5α-还原酶抑制剂是MK-906(Merck)，通称为finasteride，注册商标为Proscar及SKF-105657(SmithKline Beecham)，如式B所示。

              图B

通过4-氮杂甾类化合物(4-MA，式C)而不是通过药物finasteride的牛肾上腺和猪的粒层细胞3β-羟基-Δ⁵-甾类脱氢酶/3-酮-Δ⁵-甾类异构酶(3 BHSD)的有效抑制，(Tan，C.H.；Fong，C.Y.；Chan，W.K.Biochem.Biophys.Res.Comm.，144，166(1987)和Brandt，M.；Levy，M.A.Biochemistry，28，140(1989))，

              图C