[发明专利]无水结晶霉酚酸2－(4－吗啉代)乙酯(MYCOPHENOLATEMOFETIL)及其静脉用制剂

说明书

本发明所属技术领域

本发明涉及E—6—(1，3—二氢—4—羟基—6—甲氧基—7—甲基—3—氧—5—异苯并呋喃基)—4—甲基—4—己烯酸2—(4—吗啉代)乙酯(以下简称“MM”)，具体而言是无水盐结晶形式的MM。

本发明还涉及MM的静脉用制剂，以及用MM的无水结晶盐制备静脉用制剂的方法，其中所说的盐是就地形成并冻干的。本发明还涉及用这些制剂治疗自身免疫疾病，牛皮癣，炎症(特别是包括风湿性关节炎)，肿瘤和病毒中，以及免疫抑制，特别是同种移植排斥，尤其包括心脏移植排斥，胰腺移植排斥和肾脏移植排斥，和治疗自身免疫疾病(包括糖尿病)

与本发明相关的背景技术

美国专利4，753，935，授权于1988年6月28日，名称为“霉酚酸吗啉代乙酯和药物组合物”，公开了霉酚酸2—(4—吗啉代)乙酯，霉酚酸吗啉代乙酯，以及它们的某些简单酯衍生物。

美国专利4，808，592，授权于1989年2月28日，名称为“用霉酚酸吗啉代乙酯及其衍生物治疗疾病的方法”，公开了使用有疗效量的霉酚酸2—(4—吗啉代)乙酯，霉酚酸吗啉代乙酯，或它们的某些简单酯衍生物治疗哺乳动物炎症和牛皮癣的方法。

美国专利4，952，579，授权于1990年8月28日，名称为“用霉酚酸吗啉代乙酯及其衍生物治疗疾病的方法”，公开了使用有疗效量的霉酚酸2—(4—吗啉代)乙酯，霉酚酸吗啉代乙酯，或它们的某些简单酯衍生物治疗哺乳动物恶性肿瘤的方法。

美国专利4，786，637，授权于1988年11月22日，名称为“用霉酚酸吗啉代乙酯及其衍生物治疗同种移植排斥的方法”，公开了使用有疗效量的霉酚酸2—(4—吗啉代)乙酯，霉酚酸吗啉代乙酯，或它们的某些简单酯衍生物治疗哺乳动物同种移植排斥的方法。

美国专利4，948，793，授权于1990年8月14日，名称为“用霉酚酸吗啉代乙酯及其衍生物治疗自身免疫疾病的方法”，公开了使用有疗效量的霉酚酸2—(4—吗啉代)乙酯，霉酚酸吗啉代乙酯，或它们的某些简单酯衍生物治疗自身免疫疾病的方法。

美国专利4，992，467，授权于1991年2月12日，名称为“用霉酚酸及其衍生物和制剂治疗自身免疫疾病的方法”，公开了使用有疗效量的某些简单霉酚酸酚酯治疗哺乳动物自身免疫疾病的方法。

所有上述美国专利在此引作参考。

霉酚酸是弱活性抗生素，这一点是在青霉菌(Penicillium brevi—compactum)的发酵培养基中发现的。已经发现，霉酚酸衍生物，尤其是霉酚酸吗啉代乙酯[即(E)—6—(1，3—二氢—4—羟基—6—甲氧基—7—甲基—3—氧—5—异苯并呋喃基)—4—甲基—4—己烯酸2—(4—吗啉代)乙酯盐酸盐]和苯酚羟基的某些简单酯衍生物对于治疗自身免疫疾病，牛皮癣，炎症(尤其包括风湿性关节炎)，肿瘤，病毒，同种移植排斥，特别是心脏移植排斥，胰腺移植排斥和肾脏移植排斥，以及自身免疫疾病(包括糖尿病)是有效的。与霉酚酸相比，这些酯衍生物表现出优越的药物动力学性能，该性质能提高霉酚酸的全面引入，例如，在传输环境(如胃)中的可溶性，血浆峰浓度，最大血浆浓度，以及改善活性如消炎活性。

静脉内进行治疗剂给药是药物工业熟知的方法。静脉用制剂除了是一种治疗剂在其中是可溶的组合物外，还应该具备某些特性。比如，该制剂应该促进活性成分的全面稳定性，此外，该制剂的生产成本应该是合理的。所有这些因素最终决定了静脉用制剂的全面成功和应用。

单水合物盐形式的MM比非结晶盐形式的MM更稳定，但非结晶盐形式有更好的溶解性。令人惊奇的是，最新发现MM的无水结晶盐形式的溶解性超过其单水合物盐形式约两倍，却具有与单水合物盐形式相同的稳定性。

发明概述

本发明一方面涉及下式无水结晶化合物(即MM)，

其中MM为与选自氯离子、硫酸根、磷酸根和乙酸根的阴离子复合的盐。

本发明另一方面涉及无水结晶形式的MM HCl，即(E)—6—(1，3—二氢—4—羟基—6—甲氧基—7—甲基—3—氧—5—异苯并呋喃基)—4—甲基—4—己烯酸 2—(4—吗啉代)乙酯盐酸盐。

本发明另一方面涉及适合制备静脉用制剂水溶液的组合物，该制剂含MM(即式Ⅰ)和药物上可接受的赋形剂，

式Ⅰ

其中MM为与选自氯离子，硫酸根，磷酸根，和乙酸根的阴离子复合的药物上可接受的盐(无水结晶形式)。