[发明专利]唑类衍生物和它的药物组合物

说明书

本发明涉及用作甾族17-20裂解酶抑制剂的新颖的唑类衍生物，它的药学上可接受的盐和它的药物组合物。

已知称为甾族17-20裂解酶的酶在活体从胆固醇形成雄激素的生物合成途径的最后步骤中起作用。甾族17-20裂解酶以17α-OH孕(甾)烯醇酮和17α-OH黄体酮作为它的底物，它们在17β位上有碳取代基且从胆固醇生成，该裂解酶使17位碳和碳取代基的20位碳之间的键断裂，从而有效地形成了各种雄激素。结果，对甾族17-20裂解酶活性的抑制就可能抑制雄激素以及以雄激素作底物合成的雌激素的形成，从而防治各种由雄激素和雌激素起主导作用的疾病。病情的加剧原因是雄激素和雌激素的疾病的例子包括前列腺癌、前裂腺肥大、女子男性化、多毛症、乳腺癌、乳腺病、子宫肌瘤和子宫内膜异位。

另一方面，现已证实降低血清雄激素水平可以治疗前列腺癌之类的疾病，睾丸切除术、LH-RH激动剂或雄激素拮抗剂已用于临床实践。但是，睾丸切除术在心理上是难以接受的，LH-RH激动剂不能阻断除了性腺雄激素外的雄激素，并显示暂时恶化现象。对于雄激素拮抗剂，近年来已知它的作用会通过雄激素受体的改变而减少。因此，建议阻滞雄激素的受体的作用(雄激素全面阻滞)，并已试验合用LH-RH激动剂和雄激素拮抗剂。

能抑制甾族17-20裂解酶的化合物被认为是由于其功能可强烈阻断雄激素而达到雄激素全面阻滞的有希望的药物，可治疗前列腺癌之类疾病。另外，由于甾族17-20裂解酶抑制剂能减少雌激素，预期可成为前列腺肥大的更有效的治疗剂，与只用阻滞雄激素的治疗剂相比，它的副作用更小。

甾族类型和非甾族类型的化合物作为甾族17-20裂解酶抑制剂已被合成。非甾族类型的甾族17-20裂解酶抑制剂的一个例子是(1H-咪唑-1-基)甲基取代咪唑衍生物，这在日本未审公开的专利申请64-85975中已经揭示，该化合物中，取代的苯并咪唑基是稠合的双环基，咪唑基由次甲基碳或亚甲基碳联接。

但是，本发明的化合物有一个稠合的三环基，因而结构不同于上述化合物，并由于后面将述及的它的优良的甾族17-20裂解酶抑制活性和对睾丸酮合成的抑制活性，从药理作用角度来看也是新颖的化合物。

另一方面，有咪唑基和芴基作为稠合三环基的化合物在日本未审公开的专利申请47-1471中作为有抗真菌作用的化合物揭示，在美国专利4,757,082中作为有芳香化酶抑制功能的化合物被揭示。

但是，本发明的化合物与上述化合物的不同点在于唑环与稠合三环基的稠合苯环通过一个碳原子联接。

另外，它们没有揭示这些已知化合物的甾族17-20裂解酶抑制活性。

如上所述，已进行了各种研究，但开发优良的甾族17-20裂解酶抑制剂仍然是医疗领域的一个重要课题。

在这样的技术状况下，本发明者对有甾族17-20裂解酶抑制活性的化合物作了广泛的研究，发现由下列通式(I)表示的唑类衍生物或它的药学上可接受的盐显示出优良的甾族17-20裂解酶抑制活性。(式中符号有下列含义：R¹和R²：可相同或彼此不同，代表氢原子、低级烷基或可被卤原子取代的苯基，A、B和D：可相同或彼此不同，代表式代表的基团或氮原子。X和Y：可相同或彼此不同，代表单键、亚甲基、氧原子、由式S(O)_n代表的基团，或由式代表的基团，R³和R⁴：可相同或彼此不同，代表氢原子或低级烷基，且n：0，1或2。)

在本发明的化合物中，较好的是这样的唑类衍生物或它的盐，以前述的通式(I)表示，

R¹和R²可相同或彼此不同，代表氢原子或低级烷基，X是单键或由式S(O)_n代表的基团，Y是亚甲基，由式-S(O)_n代表的基团或由式代表的基团；更好的是唑类化合物或它的盐，其中X是单键，Y是亚甲基；最好的化合物是1-[1-(9H-芴-2-基)乙基]-1H-咪唑的唑类衍生物或它的盐。

本发明的另一个目的是含有本发明的化合物的药物组合物，它提供了含由前述通式(I)代表的唑类衍生物或它的药学上可接受的盐作为活性组份的甾族17-20裂解酶抑制剂，特别是提供用来防止/治疗前列腺癌、前列腺肥大、女子男性化、多毛症、乳腺癌、乳腺病、子宫肌瘤和子宫内膜异位的甾族17-20裂解酶抑制剂。