[发明专利]手性腈及其制备和用于制造戊脉安及其类似物的应用

说明书

本发明的范围

本发明涉及手性化合物。特别是涉及制造戊脉安及其类似物的方法，更具体地说，涉及用此方法制造其单一的对映体和中间体。

本发明的背景

目前用于临床的戊脉安是外消旋体，广泛用于治疗高血压。(S)-异构体具有大多数的钙通道拮抗活性(参见DE-A-2059923)，而(R)-异构体不同，除了具有较高的生物获得性外，还具有钠通道和其它的细胞抽吸作用，以及较慢的清除率。对于治疗高血压，(S)-异构体要比外消旋体安全，并具有持久的治疗窗。(R)-异构体在癌症的化疗中有利于治疗抗多种药物(参见J.F.Eliason，H.Ramuz和F.Kaufmann，Int.J.Cancer(1990)46：113-117)，在这种情况下，不希望由于混有(S)-异构体而出现低血压作用。也可以优选利用异构体中之一治疗偏头痛(参见S.J.Peroutka，Ann.Neurol.(1988)23：500-504)。

制备戊脉安的单一对映体是一个化学难题。DE-A-3723654宣称，用双萘酚双二氢磷酸酯已使异构体拆分，但成本昂贵。类似地，用番木鳖碱拆分外消旋的羧酸前体(如在DE-A-2059923中公开的)和其后的多步法，用于大规模生产并不诱人，而由丙二醇-1，2的对映体的漫长的合成(参见L.J.Theodore和W.L.Nelson，J.Org.Chem.(1987)52：1309-1315)或用色谱分离法拆分最终产品(参见JP-A-03027326)同样也不可行。

本发明的概述

本发明的第一方面是制备R′-NH-(CH₂)₃-C(Ar)(CN)-R的大致单一对映体(R或S)的方法。此方法包括使R-CH(Ar)-CN同X-(CH₂)₃-A一起反应，生成X-(CH₂)₃-CH(Ar)(CN)-R，然后同R′NH₂反应得到

R′-NH-(CH₂)₃-C(Ar)(CN)-R，将产物拆分得到它们的大体单一的对映体，式中Ar是芳基，R和R′相互无关，各为C_1-20烷基，X是卤原子，A是离去基团，拆分是用手性酸进行的。

本发明的第二方面是提供制备通式为

Ar′-(CH₂)₂-NR′-(CH₂)₃-C(Ar)(CN)-R的化合物的基本上单一的对映体(R或S)的方法，此方法包括进行本发明第一方面的过程，并使其产品同Ar′-(CH₂)₂-A′反应，其中Ar′为芳基，A′为离去基团。

本发明的第三方面是提供制备戊脉安的基本上单一的对映体(R或S)的方法。此方法包括进行本发明第二方面的过程，其中Ar和Ar′为3，4-二甲氧基苯基，R为异丙基，R′为甲基。

与戊脉安的拆分相比，CH₃-NH-(CH₂)₃-C(Ar)(CN)-CH(CH₃)₂(Ar为3，4-二甲氧基苯基)的拆分是相当容易的。例如，新的拆分方法可直接得到90％附近的或更高的对映体过量百分数，经重结晶后可达到99％或更高。

除去拆分容易外，CH₃-NH-(CH₂)₃-C(Ar)(CN)-CH(CH₃)₂的拆分及其随后转变成戊脉安，与戊脉安本身的拆分相比的另一好处是，由于不是使用戊脉安的两种对映体(两者不易相互转化)，将使废物对映体的量降低。

本发明的讨论