[发明专利]二氢和四氢苯并[f]喹啉-3-酮

说明书

                  发明领域

本发明涉及一些新型二氢和四氢苯并[f]喹啉-3-酮类化合物、含有这类化合物的药物组合物，以及使用这类化合物抑制甾族化合物5-α-还原酶的方法。还发明了制备这类化合物使用的新方法。

                有关技术说明

已知甾族类激素作为一种雄性激素，其功能是使雄性的体征不同于雌性。在几种制造雄性激素的器官当中，以睾丸产生这种激素的数量最多。脑中枢对雄性激素的产生水平实行主要的控制。当控制失效而导致雄性激素过量产生时，就会产生许多身体的状态和病态。比如寻常痤疮、脂溢性皮炎、妇女多毛症、男人型秃发、前列腺疾病(如良性前列腺肥大)等都与雄性激素水平升高有关。另外，降低雄性激素水平对前列腺癌有治疗作用。

睾甾酮是睾丸分泌的主要雄性激素，是男性血浆中的基本雄激素甾族化合物。现在已知5-α-还原的雄激素在某些组织(如前列腺和皮脂腺)中是活性激素。因此在这些组织中而非在其它组织如肌肉和睾丸中循环的睾甾酮可作为其5-α-还原类似物，即二氢睾甾酮(DHT)的激素原。甾类5-α-还原酶是一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐(NADPH)依存酶，它可把睾甾酮转化为DHT。由于发现男假两性体中遗传性甾类5-α-还原酶缺乏，从而引人注目地证实了这种酶在男性发育中的重要性。见Imperato-Mc-Ginley，J.等(1979)，J.Steroid Biochem.11：637-648。

由于认识到了在许多病态中升高DHT的重要性，就激励人们努力去合成这种酶的抑制剂。

在先有技术中，许多抑制5-α-还原酶的化合物是已知的。比如

1.J.Steroid Biochem.，Vol.34，Nos.1-6pp.571-575(1989)，M.A.Levy等人叙述了老鼠前列腺甾类5-α-还原酶和3-羧基-17-β-取代甾类的相互作用；

2.J，Med.Chem，(1990)Vol.33，pp937-942，D.A.Holt等人叙述了新一类A环芳羧酸甾类化合物；

3.Tlps(1989年12月)Vol.10，pp491-495，B.W.Metcalf等人叙述了甾类5α-还原酶抑制剂在良性前列腺增生、男性样秃顶和粉刺中的作用；以及

4.EPO出版号No0,343,954A3，D.A.Holt等(SmithklineBeckmann)叙述了用甾类3-羧酸衍生物作为5-α-还原酶抑制剂。

5.EPO出版号No0531026Al，K.S.Hirsch等人叙述了六氢苯并[f]喹啉-3-酮作为5-α-还原酶抑制剂。

然而，在上述各参考文献中都没有专门提出用本发明的任何一种新型二氢和四氢苯并[f]喹啉-3-酮化合物作为有效的睾甾酮5-α-还原酶抑制剂。

本发明的概述

本发明基于发现某些二氢和四氢苯并[f]喹啉-3-酮化合物可抑制甾类5-α-还原酶。这种化合物是有效的酶抑制剂。

目前优选的本发明化合物和用于本发明药物组合物和本发明方法的化合物包括：8-氯-4-甲基-3，4-二氢苯并[f]喹啉-3-酮，8-氯-1，2，3，4-四氢苯并[f]喹啉-3-酮，8-甲氧基-4-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[f]喹啉-3-酮，4-甲基-3，4-二氢苯并[f]喹啉-3-酮，8-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[f]喹啉-3-酮，以及8-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氢苯并[f]喹啉-3-酮。

本发明也是在哺乳类(包括人)体内抑制5-α-还原酶活性的一种方法，它包括让服药对象服入有效量的有药物活性的本发明化合物。本发明的另一方面是提出制备本发明5-α-还原酶抑制化合物用的新方法。本发明包括的是含有药物载体和本发明方法所用化合物的药物组合物。本发明也包括本发明药物活性化合物与其它活性成分的共同服用方法。

                 本发明的详细描述

抑制5-α-还原酶的本发明化合物及其药物可接受的盐、水合物和溶剂化物具有如下通式(I)：

其中A环和B环具有任选的双键(在上式中用虚线表示)，条件是A环或B环，或A环和B环都有如虚线表示的双键；

R¹是氢或-CH₃，以及

R²是卤素，或甲氧基；

优选的本发明化合物是具有下式(Ia)的化合物及其药物可接受的盐、水合物和溶剂化物：