[发明专利]在免疫和中枢神经系统(CNS)治疗中有用的新的三肽

说明书

发明领域

本申请主要涉及在免疫和中枢神经系统治疗中有用的肽类的领域，更具体地说是涉及在生物学上有活性的新的肽类。

发明背景

免疫调节蛋白胸腺生成素已从牛和人的胸腺中分离到。另外，模仿胸腺生成素的生物活性的小肽已化学合成。请见，例如，美国专利4,505,853和相应的欧洲(EP)申请号146,266。

有关这样的蛋白和合成的肽现在已经发表有大批文章和专利。美国专利4,190,646号公开了五肽胸腺生成素是胸腺生成素的活性部位并具有精-赖-天冬-缬-酪序列SEQ ID NO：1，以及在这个五肽的氨基末端/或羧基末端被各种基团取代的肽组合物。

已知胸腺生成素是调节胆碱能的神经肌肉传递的[G.Goldstein，和W.W.Hoffman，J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry，31：453-459(1968)；和G.Goldstein，Nature，247：11-14(1974)]。胸腺生成素，及胸腺生成素受体(TPR)存在于大脑之内，所以胸腺生成素几乎一定涉及到脑的功能。

最近，胸腺生成素已被确定为一种紧张一诱导的改变的拮抗剂，显示紧张-保护的活性[V.Klusa等，Regulatory Peptides，27：355-365(1990)]。

在此领域中仍然需要另外一种作为诊断试剂用的肽，和/或作为治疗剂用的肽，以便在人类和其他哺乳动物中治疗包括那些与年龄和各种身体条件有关的在内的免疫系统的机能不良，以及治疗中枢神经系统功能紊乱用的肽。

发明概要

本发明提供了新的三肽类，它在生物学上是有活性的，在论断学上是有用的并具有治疗免疫紊乱和中枢神经系统紊乱的用途。这些肽类特别稳定并易被吸收，因此通过口服途径用药仍是有效的。

因此，本发明一方面提供新的R-X-Y-Z-R₁通式的肽类，式中R，X，Y，Z和R₁在下面详细叙述中加以限定。这些肽类具有调节免疫和/或中枢神经系统的用途。

本发明另一方面提供通过液相合成，固相合成或酶合成制备上述的肽的方法。

本发明还有一方面提供了药剂的组合物，该组合物包括一种或多种上述已鉴定的肽，连同一种在药剂上可接受的载体。

本发明的另一方面，提供了对涉及免疫系统的各种混乱和缺失的治疗方法，特别是由于衰老引起的胸腺逐渐萎缩。本发明还提供对中枢神经系统的紊乱，包括精神病学的紊乱，例如焦虑症和抑郁症的治疗方法以及对慢性感染，免疫缺陷和紧张的治疗方法。这些方法包括对患者施用有效剂量的本发明的一种药剂组合物。本发明的优点和其他方面公开在包含本发明的优选实施方案的实施例详细描述中。

附图简述

图1.是一张说明在大鼠(Y坐标)中胰岛素一诱导的低血糖对血浆中促肾上腺皮质激素(ACTH)浓度(pg/ml)的影响图。X坐标是表示腹膜内施用胰岛素的剂量(IU/kg)。

图2.是一张说明本发明的一个肽乙酰基-精-脯-天冬-NH-异丁基对胰岛素-诱导的ACTH分泌的影响图，特别将口服剂量(圆圈表示)对皮下注射剂量(三角形表示)作为比较。Y坐标是在血浆中胰岛素诱导的ACTH(pg/ml)，X坐标是肽的剂量(mg/kg)。

图3.是一张说明服用乙酰基-精-脯-天冬-NH-异丁酰胺(IRI695)的大鼠以在例11中所叙述的焦虑症的兴奋的阳性迷宫(Elevated Plus Maze)试验作可评定标准，对群居性紧张而生的行动反应下降图。Y坐标是面对张开臂度过时间的百分率，X坐标是在有与没有紧张和有与没有肽的预处理条件下的各组受试大鼠。

图4.像所报告的那样，在大鼠中(每个时间点N＝4只大鼠)经过一次单一的口服药物后，以肽的血浆中平均(±S.D)浓度描绘乙酰基-精-脯-天冬-异丁酰胺在大鼠中的药物动力学图。Y坐标是肽以ng/ml所表示的浓度，X坐标是经过一剂后以分钟所表示的时间。所报告的剂量是5mg/kg(空的圆圈)，50mg/kg(空的三角形)和300mg/kg(空的正方形)。

发明的详述