[发明专利]化学上定义的非聚合价平台分子和其偶联物无效

专利信息
申请号: 94193993.6 申请日: 1994-09-08
公开(公告)号: CN1134109A 公开(公告)日: 1996-10-23
发明(设计)人: S·M·库茈;D·S·琼斯;D·A·利文斯通;余林 申请(专利权)人: 拉卓拉药物公司
主分类号: A61K31/00 分类号: A61K31/00;A61K38/00;A61K39/00;A61K47/00;C07K1/04
代理公司: 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 代理人: 杜京英
地址: 美国加利*** 国省代码: 暂无信息
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摘要:
搜索关键词: 化学 定义 聚合 平台 分子 偶联物
【说明书】:

本发明涉及用于治疗诸如自身免疫疾病全身性红斑狼疮(SLE或“狼疮”)的含有与生物或合成分子如多核苷酸偶联的化学上定义的非聚合价平台分子(valency platform molecule)的偶联物。本发明还涉及这种化学上定义的非聚合价平台分子。

已有多种化合物作为生物有用分子的载体用于制备被认为是致免疫耐受的偶联物。例如,Benacerraf、katz和他们的同事研究并介绍了D-谷氨酸/D-赖氨酸无规共聚物与半抗原和各种抗原的偶联物用于诱导特异的免疫耐受性,这种无规共聚物在早期文献中称为D-GL(以下称为D-EK)。见美国专利4,191,668和4,220,565。

其他研究者已研究了核苷或DNA与其他载体的偶联物。Borel等(Science(1973)182:76)在年青NZB系小鼠中评价了同源鼠IgG-核苷偶联物降低对变性DNA抗体反应的能力。Parker(J.Im-munol.(1974)113:292)等独立研究评价了与聚-D-赖氨酸和/或环磷酰胺偶联的变性DNA对上述综合症在NZB小鼠中发展的作用。

在后期的文章(Ann NY Acad.Sci.(1986)475:296-306)中,Borel等描述了寡核苷酸-免疫球蛋白偶联物。Borel等(J.Clin.In-vest.(1988)82:1901-1907或美国专利4,650,675)描述了使用人免疫球蛋白与DNA偶联物的体外研究。美国专利5,126,131(Dintzis等)还涉及包含载体和免疫应答中所涉及分子的偶联物。

其他文献描述了非免疫原性聚合物和免疫原的偶联物(Saski等,Scand.J.Immun.(1982)16:191-200;Sehon,Prog.Allergy(1982)32:161-202;Wilkinson等,J.Immunol.(1987)139:326-331,和Borel等,J.Immunol.Methods(1990)126:159-168)。

公有的美国专利流水号07/914 869,美国专利5,162,515和07/652,658中描述了含聚合载体如D-EK、聚乙二醇、聚-D-赖氨酸、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮以及免疫球蛋白的偶联物。

总之,申请人相信现有技术中显示的只是具有许多非特异性结合位点的定义不清的化学化合物用作偶联物中的价平台分子。因为这种化合物的价、结合位点的具体位置、和结合位点的数目都是不可预测的并且变化范围宽,所以含有这种化合物的现有技术偶联物不能重现,并且报导的活性范围宽。

与上述的现有技术不同,申请人开发了含化学上定义的、非聚合的价平台分子的偶联物,其中价平台分子的价是预先确定的,而且其中每个结合位点可供结合生物或合成分子。在本发明中用化学结构、价、均一性和适于与适当生物和/或合成分子有效偶联的确定的化学特性来定义价平台分子。

因此,本发明的一个方面涉及含有这种化学上定义的非聚合价平台分子和生物和/或合成分子的偶联物。适于与化学上定义的非聚合价平台分子偶联形成本发明偶联物的生物和/或合成分子的例子为:糖、药物、脂类、脂多糖、肽、蛋白、糖蛋白、单链或双链寡核苷酸和其化学类似物、免疫原类似物、半抗原、拟表位(mimotope)、ap-tamer等。在本发明中适用的化学上定义的非聚合价平台分子包括但不限于下式的生物相容的非免疫原性碳基化合物的衍生物:G[1]{T[1]}n[1]                        式1或G[2]{L[2]-J[2]-Z[2](T[2])p[2]}n[2]    式2其中

每个G[1]和G[2]存在时独立地为含有1-2000(更优选1-1000)个选自C、N、O、Si、P和S的链原子的线性、支化或多支化链;

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