[发明专利]使用泛DR结合肽改变免疫应答

说明书

发明背景

本发明是1993年9月14日申请的尚未授权的美国专利申请No.08/121,101的部分继续申请，上述申请在此被引作参考。

本发明涉及用于防止、治疗或诊断如自身免疫疾病、病毒病和癌症等病理状态的组合物和方法。尤其是，它提供了能够与特定的主组织相容性复合体(MHC)分子结合并诱导或抑制某种免疫应答的新型肽。

MHC分子被分为I类或II类分子。II类MHC分子由如巨噬细胞、树状细胞或B细胞等特化的抗原提供细胞(APC)表达。II类MHC分子通常与由来自外部的APC进入内吞路径的蛋白抗原被加工后产生的肽片段结合。然后，这些MHC-肽复合物被用以查找CD4＋T辅助细胞，后者由此被激活、增殖并扩增对被显示出的免疫原性肽的免疫应答。T细胞的激活要求T细胞受体(TCR)被它的配体，一种一个MHC分子和一个肽抗原形成的双分子复合体所结合(Shimonkevitz等，J.Immunol.133，2067-2074(1984)；Babbitt等，Nature 317，359-361(1985)；Buus，H.、Annu.Rev.Immunol.7，601-624)。

T细胞的不适当的激活是如自身免疫、同种移植排斥反应和过敏性应答等一系列免疫病理反应的原因之一。自身免疫病的实例有类风湿关节炎、多发性硬化和重症肌无力。涉及T细胞激活的过敏性应答有对各种花粉、尘螨等的过敏。另外，外源感染疾病会导致免疫病理反应(如莱姆病、肝炎、LCMV、链球菌感染后的心内膜炎或肾小球性肾炎)。人们已将如腹腔疾病和Crohn病那类食物过敏以及其它过敏性疾病与特定的MHC等位基因相关联或怀疑其具有自身免疫成分。

最常用的治疗这些症状的方法是抑制免疫系统，通常是靠使用免疫抑制药物。已有人提出与病症相关的MHC等位基因为已知情况下另一的治疗方法，它涉及对特定MHC等位基因的选择性封闭。但是，当涉及一些MHC限制时，必须有除选择性封闭以外的方法。

要求结合II类分子的肽的免疫化学研究已有开展。已经确定了几种小鼠和人的II类MHC等位基因的结合序列，最近，通过对天然加工过的肽的测序来进行的各种II类类型的结合区分析也有所描述(Rudensky等，Nature353，622-627(1991)；Chicz等，Nature358，764-768(1992)；Hunt等，Science256，1817-1820(1992)；Rudensky等，Nature359，429-431(1992))。

尤其是DR分子，已发现(Brown等，Nature364，33-39(1993))，占据MHC结合沟区一个相应的疏水穴的一个大疏水锚状结构是肽-DR相互反应的关键决定因子。其它几种锚结构也起着一定但较次要的作用，并帮助决定等位基因的特异性。最近，也有人Q强调肽分子C-末端半段的肽骨架直接以氢键与MHC结合沟区的璧结合(Krieger等，J.Immunol.146，2331-2340(1991)；O’Sullivan等，J.Immunol.146，1240-1246(1991)；O’Sullivan等，J.Im-munol.147，2663-2669(1991)；)。

虽然沿MHC等位基因产物的结合穴排列的等位基因特异性多型残基倾向于赋予每个等位基因结合唯一一组肽的能力，但在许多情况中，一个特定肽被证明可与一个以上的MHC特异型结合。记载得最好的是人的DR同种型的例子，其中指出，几个DR等位基因产物似乎能识别相似的结合区，而且，几个研究者分别报导了多种DR类型情况中某些抗原决定基的变性结合和/或识别，从而产生了某些肽可能代表着“通用”抗原决定基的概念(Busch等、Int.Immunol.2，443-451(1990)；Panina-Bordignon等，Eur.J.Immunol.19，2237-2242(1989)；Sinigaglia等，Nature336，778-780(1988)；O’Sullivan等，J.Immunol.147，2663-2669(1991)；Roache等，J.Immunol.144，1849-1856(1991)；Hill等，J.Immunol.147，189-197(1991))。但是，虽然以前报导的几种抗原决定基确实具有结合几种DR等位基因产物的能力，它们决不是通用的。