[发明专利]蒽环二糖类、其制备方法和含有它们的药物组合物

说明书

本发明涉及通式(I)和(II)的化合物及其具有抗肿瘤性质的药用盐类。

其中：

R是H、OH或OR₇基，其中R₇＝CHO或COCH₃或者是含有至多个6个碳原子的羧酸的酰基；

R₁是H、OH或OCH₃；

R₂是H或F；

R₃是H或OH；

R₄和R₅，相同或不同，分别是H、OH或NH₂；

键符号()代表取代基R₃、R₄和R₅既可以处于直立键也可以处于平伏键的位置。

如上式所示，化合物(I)和(II)的不同仅在于糖苷基的空间排列上，因此，均可用下列通式(A)表示：

其中符号()代表第二个糖基可以按直立的位置，也可以按平伏键的位置连结到第一个糖的4′位碳原子上。

本发明还涉及所述化合物的制备方法，其药用的盐类和含有它们的药物组合物。

柔红霉素和阿霉素是已知的抗生素，目前已被用于临床治疗各种固性肿瘤和白血病(F.Arcamone in“Doxombicin：Anticancer Antibiotics”，A.C.Sartorelli，Ed.，Academic Press，N.Y.，1981)。

具有类似于本申请但只有一个糖苷的化合物描述于EP-457215、WO80/00305和WO90/07519。具有两个或多个糖部分的化合物，其中直接连结到糖苷配基部分的糖是氨基取代的，这类化合物描述于，例如Journal ofAntibiotics P.1720-1730 Nov 93；Tetrahedron vol.37，No.24，4219-4228(1981)；DE 2751395；Carbohydrate Research，228，171-90(1992)和ED-3641833。

具有3个苷部分的化合物描述于WO92/07862，但未报导活性数据。

但是，众所周知，目前使用的抗癌药物因其严重的副作用而限制了许多患者的使用，其中包括某些可能会从中获益的患者。在治疗某些重要固性肿瘤，如肺癌和卵巢癌方面需要显著的进展，这些疾病对现有的治疗方案均不理想。

因此，急需一些药物面市，这些药物对肿瘤细胞增殖的抑制作用比正常细胞增殖的抑制具有高的选择性。

本发明的目的之一是提供新的抗癌化合物，特别是蒽环类似物，其中的烃部分含有一个二糖基。

令人惊异的是，本发明申请的蒽环二糖，其中与直接连结到糖苷配基的糖不含有氨基，该蒽环化合物具有更高的抗癌活性和选择性。值得注意的是，在已知的蒽环化合物中，它含有两个烃基，连结到糖苷配基上的糖总是含有自由的或取代的氨基。

根据本发明的化合物是如上所述的式(I)和(II)的化合物及其药用的盐类，其中R、R₁、R₂、R₃、R₄和R₅如上所定义。

本发明还涉及药物组合物，该组合物含有所述的化合物及其与药用的酸优选是盐酸，所形成的盐。

特别优选的化合物包括：

a)7-O-[2，6-二脱氧-4-O-(2，3，6-三脱氧-3-氨基-α-L-来苏-挂吡喃糖基)-α-L-来苏-挂-吡喃糖基]柔红霉素酮盐酸盐；

b)7-O-[2，6-二脱氧-4-O-(2，3，6-三脱氧-3-氨基-α-L-来苏-挂-吡喃糖基)-α-L-阿拉伯-挂-吡喃糖基]柔红霉素酮盐酸盐；

c)7-O-[2，6-二脱氧-4-O-(2，3，6-三脱氧-3-氨基-α-L-来苏-挂吡喃糖基)-α-L-来苏-挂-吡喃糖基]阿霉素酮盐酸盐；

d)7-O-[2，6-二脱氧-4-O-(2，3，6-三脱氧-3-氨基-α-L-来苏-挂-吡喃糖基)-α-L-阿拉伯-挂-吡喃糖基]阿霉素酮盐酸盐；

e)7-O-[2，6-二脱氧-4-O-(2，3，6-三脱氧-3-氨基-α-L-来苏-挂-吡喃糖基)-α-L-阿拉伯-挂-吡喃糖基]-4-脱甲氧基-柔红霉素酮盐酸盐；

f)7-O-[2，6-二脱氧-4-O-(2，3，6-三脱氧-3-氨基-α-L-来苏-挂-吡喃糖基)-α-L-来苏-挂吡喃糖基]-4-脱甲氧基-柔红霉素酮盐酸盐；