[发明专利]新型(R)-5-氨甲酰基-8-氟-3-N，N-二取代氨基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

说明书

发明领域

本发明涉及一类新型化合物，即以游离碱或医药上可接受的盐的形式存在的(R)-5-氨甲酰基-8-氟-3-N，N-二取代氨基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，它们的制备方法，包含此具有医疗活性的化合物的药物组合物，以及此活性化合物在治疗中的应用。

本发明的目的之一在于提供用于医疗的化合物。尤其是对5-羟色胺受体的亚族，即存在于包括人在内的哺乳动物的中枢神经系统(CNS)中的所谓5HT_1A-受体有高度选择亲和力的化合物和同时表现出拮抗活性的化合物。

本发明的另一目的是提供在口服给药后仍具有治疗效果的化合物。

现有技术

国际专利申请WO 91/09853中已公开了试图用于中枢神经系统治疗，并特别具有5-HT_1A受体亲和力的卤代5-取代/未取代氨甲酰基-3-(N，N-二取代氨基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃类化合物。

发明背景

多种神经系统疾病如抑郁、焦虑等显得与神经传递质去甲肾上腺素(NA)和5-羟色胺(5-HT)的失常有关，后者又叫血清素。治疗抑郁症的最常用药物被认为是通过提高这两种生理激动剂之一或全部的神经传递而起作用。提高5-HT的神经传递似乎能初步地影响抑郁情绪和焦虑，而提高去甲肾上腺素的神经传递影响到抑郁病人表现出的迟滞症状。本发明涉及影响5-HT神经传递的化合物。

血清素，或5-HT的活性，被认为与许多不同种类的精神疾病有关，如人们认为，5-HT活性增高与焦虑有关，而5-HT释放减少则与抑郁有关。5-羟色胺同时被认为与如下不同情形相关联：摄食紊乱、胃肠疾病、心血管调节和性行为。5-HT受体

5-羟色胺能神经元刺激几种激素的分泌，如氢化可的松、催乳激素、β-内啡呔、β-endorphin、抗利尿激素及其它，这一事实可能同5-羟色胺的各种效果有关。这些其它种类中的每一种激素的分泌，似乎都是由几种不同亚型的5-羟色胺受体调控在一定水平上。利用分子生物学技术，现今这些受体已被分为5-HT₁，5-HT₂，5-HT₃，5-HT₄，5-ht₅，5-ht₆和5-ht₇，其中5-HT₁受体又进一步细分为5-HT_1A，5-HT_1B，5-HT_1D，5-HT_1E和5-HT_1F等小类。每一小类受体都与不同的5-羟色胺功能相联系，并且具有不同的性质。5-HT_1A亚型受体

考虑5-HT_1A亚型的受体。依它们在神经元中的不同位置以及因此而具有的不同作用方式和生理功能，这些受体进一步分化。如5-HT_1A抑制性自身受体位于5-HT神经元细胞体的突触前部。当5-HT或5-HT_1A激动剂激活了这种抑制性自身受体时，5-HT神经元的放电频率受抑制。既然神经元不再放电，释入突触的5-HT也就减少了。此时，5-HT_1A激动剂起人造传递物质的作用。具有类似5-HT的效果，使中枢神经系统神经元的5-HT释放量降低。抑制性自身受体的5-HT_1A激动剂因之而用作抗忧虑或抗焦虑药物。

对自身受体使用5-HT阻断剂，将使神经元释放增多，结果突触末梢的5-HT释放量增多。5-HT_1A拮抗剂会因之而提高5-HT神经传递，产生抗抑郁的效果，可用于治疗抑郁症。