[发明专利]造影剂

说明书

本发明涉及造影剂，特别涉及经聚电解质包覆的金属氧化物造影剂颗粒，它可用于MR、X-射线、EIT和磁性研究，尤其是该金属氧化物颗粒具有超顺磁性。

已知可将造影剂用于医疗诊断技术中以加强组织间明暗对比或者有利于对体内过程的研究。该方法中造影强度根据不同的成像方式而有所不同，但在磁共振成像中，多数常用的造影剂的造影能力是由它们对组织的选择时间的影响而得到的。

MR成像的一大优点是由组织弛豫时间所表现出的显著的内部组织对比效果。最初的看法是：即使不加入造影剂，利用弛豫参数也可以区分出正常组织和病变组织(见Damadian,Science 171:1151-1153(1971))。然而根据由Lauterbur(见Nature 242:190-191(1973))所得的第一次MR成像发现：无法明确分辨出病变组织和正常组织。因此，近来更为关心的是对那些通过影响关键对比参数而增进对比效果的材料的应用。Lauterbur等人首先描述了MR造影剂在动物体中的应用(见Lauterbur等人，Frontiers of Biological Energetics,New Yook,Academic Press 1978；752页)。Carr等人在1984年描述了静脉内使用的造影剂在临床诊断中应用的可能性(见Carr等人，AJR 143:215-224(1984))，而且在1988年，最初的MR造影剂Gd DTPA被批准用于临床。

目前已证明将Gd DTPA及其类似物质如GdDTPA-BMA,GdHPD03A和GdDOTA用于增进中枢神经系统成像是安全有益的。由于它们的低分子量和亲水特性，这些金属螯合物可在细胞外分布并能很快被肾清除。目前，针对更特殊的器官或疾病分布，正在开发其它具有改进的药物代谢特性的造影剂。

一般说来，改进MR造影剂向靶区域的传送可有两种方法。常用的一种方法是采用顺磁性标记的天然存在或合成的分子或大分子的直接作用，这些分子具有特殊的定位和聚集特性(例如对肝胆和血管部位起作用的造影剂、卟啉)。另一方法是采用强磁性的标记，如超顺磁性颗粒，可以通过颗粒的特性或通过将它们与特殊分子靶向结合而使它们聚集在所需的部位。一般超顺磁性造影剂的诊断用靶区域/背景之比明显高于顺磁性造影剂的该比例，而且超顺磁性造影剂在较低的组织浓度下即可被监测(见Weissleder等人，Magn.Reson.Quart 8:55-56(1992))。

将经理想配合得到的超顺磁性制剂用作MR造影剂可以影响组织内信号的强度，从而得到较强的对比增强效果并使其具有较高的特定靶向性。颗粒造影剂的靶向可能性多依赖于给药途径和颗粒材料的理化性质，尤其是其粒度和表面特性。两种主要的施用方式是：用于胃肠道研究的肠道给药，以及用于对其生理分布的血管部位和/或网状内皮系统和区域(例如肝、脾、骨髓和淋巴结)的研究而进行的非肠道给药。与常用的较大氧化铁颗粒相比，直径约小于30nm的极小氧化铁颗粒具有较长的血管内半衰期。该氧化铁颗粒除一般可使T₂缩短之外，该极小颗粒还可使T₁缩短从而增强血管中的信号。最近还尝试对受体配体或抗体/抗体片断进行开发。Fahlvik等人提供了应用不同超顺磁性制剂的概述，见JMRI 3:187-194(1993)。

迄今为止，在超顺磁性造影剂方面所开展的工作的重点主要在于优选其对比效率和生物动力学参数。而很少注意到与各组织有关的药物组合物或该颗粒制剂的安全性。

但对于非肠道给药的颗粒制剂来说，具有足够高的对比效能和生物动力学参数本身是不够的，还需克服某些问题。例如已经临床试验测试的常用的氧化铁-葡聚糖制剂表现出较低的胶体稳定性。该颗粒在使用前必须经再分散和/或稀释及过滤，并且该制剂在给药时需通过一管线过滤器缓慢输入以防止严重的毒性作用。

虽然可对颗粒进行包覆使其具有足够的稳定性，但非经肠道给药的颗粒制剂的表面积很大，并且我们发现，那些被认为是完全无毒的常用包覆材料如可储存型多糖淀粉和葡聚糖及其衍生物本身会对心血管参数、血小板减少、凝血时间和对补体系统均具有有害影响。

但我们发现，通过采用低于常用包覆浓度的某些聚电解质包覆材料如合成聚氨基酸、合成聚合物、特别是结构型多糖，可以避免或减少该颗粒造影剂的这些问题。