[发明专利]杂环化合物的亚磺酰化方法

说明书

本发明涉及新颖的杂环化合物的亚磺酰化方法。

杂环化合物的亚磺酰化，即引入RSO-基团，系通过由式RSX(R和X的定义见后述)表示的化合物与杂环化合物中将被取代的碳上的氢原子反应而进行。因此，上述反应生成硫基杂环化合物，后者必须经过氧化才生成所需的亚磺酰基化合物。然而，业已发现，该氧化步骤常常不易进行。而且发现有些由式RSX表示的化合物毒性很大，例如化合物CF₃SCl即是如此，因而使操作变得复杂。另一个常规的方法系通过使用化合物RX，将一中间体二硫化物的S-S键断裂，生成烃硫基化合物，然后进一步氧化成亚磺酰基化合物。该方法避免了化合物RSX的使用，但未能免去其后的氧化步骤。

因此，本发明的目的在于克服上述二个缺点(氧化困难和反应物有毒性)，提出一种不降低反应的总收率，而且能减少反应步骤的使用RSOX直接与杂环化合物反应而进行亚磺酰化的方法。业已发现一种方法，它能全部或部分地满足反应的容易性、得率和安全性等方面的要求，这一方法便是本发明的主题。

欧洲专利申请EP0,295,117、0,460,940和0,484,165列举了一些制造亚磺酰化的杂环化合物的方法，可归纳为以下二种类型：

第一种系首先制造烃硫基化合物，然后将其氧化，制得所需的化合物。烃硫基化合物由反应剂RSX与杂环化合物有关位置上的氢原子直接发生烃硫基化反应，或由有机镁试剂或化合物R¹I或R¹Br(R¹为烷基或卤代烷基)与氰硫基杂环反应，或由二硫化物在化合物R¹I的存在下还原而制得。欧洲申请EP-A-0,295,117描述了这些不同方法(参见11-12页上的方法b、d1、d2和d3)。欧洲专利EP B1 374,061描述了使用二硫化物的另一种方法。

第二种系亚磺酰基化合物与特定化合物反应，使该反应的产物能通过环化而生成亚磺酰基杂环化合物。关于这些方法的详细说明，仍可参阅欧洲申请EP-A-0,295,117(参见11页上的方法a和c)。

另外，在芳香系和非杂环系方面，已有关于芳族(苯环)直接亚磺酰化的报道。例如，Bull.Chem.Soc.Jpn.46，(1973)3615描述了在催化剂AlCl₃的存在下使用对甲基苯亚磺酰氯进行甲氧基苯的亚磺酰化反应。Zh.Org.Khim.，17(9)(1981)1800描述了该类型的另一个反应。在该反应中，格氏试剂即溴化甲苯基镁和萘基亚磺酰氯一起使用。

本发明系一种新颖的杂环化合物的亚磺酰化方法，它包括：化学式RSOX表示的衍生物与杂环化合物Het的反应，

其中，式RSOX中的R表示C₁-C₄的有一或多个相同或不同的卤原子取代的直链或支链烷基，X表示卤原子、羟基或它们的盐中的一个、二烷基氨基NR₂R₃，R₂和R₃表示C₁-C₄的烷基、卤代烷基，或芳氧基，其芳基部分以可任意地有一或多个卤原子或C₁-C₄的烷基、卤代烷基取代基的苯基为优选；

杂环化合物Het选自吡咯类、吡唑类、咪型类、噁唑类、异噁唑类、噻唑类、异噻唑类或三唑类，所有这些杂环Het上可任意地有选自下述原子或基团的一或多个取代基：卤素、无取代基的或有一或二个C₁-C₄烷基取代基的氨基、氰基、芳基、有一或多个卤原子和/或一或多个烷基、卤代烷基或SF₅取代基的芳基，但Het为吡咯时，R不可以是正丁基，Het为2，5-二甲基吡咯时，R不可以是甲基。

在一较优选的方法中，所用杂环Het选自吡咯类、吡唑类和咪唑类，并可在约等摩尔量的对甲苯磺酸的存在下加入化合物C以使反应完全，所述化合物C选自以二甲胺、吡啶、三甲胺、二乙胺或异丙胺为优选的伯、仲或叔胺的甲苯磺酸盐、盐酸盐和甲磺酸盐，或气态氯化氢。

选自光气(COCl₂)、氯甲酸酯、PCl₅或SOCl₂的反应剂可被任选地用于上述反应的履行。

选择有氨基取代的杂环较为有利。此氨基可与RSOX反应生成亚磺酰胺化合物，继而重排，生成在带有氨基的碳原子的一个邻位碳上有亚磺酰基的杂环化合物。