[发明专利]交联的阴离子交换剂颗粒以及生产该颗粒的方法

说明书

已经知道血浆中胆固醇水平提高是人类冠心病的主要危险因素，而降低胆固醇水平就会减少冠心病的危险性。成功地控制血液中胆固醇水平的方法包括食谱的改进，例如最小量地摄入富胆固醇食品和高脂肪含量食品，抑制胆固醇的生物合成，以及促进身体内去除胆汁酸量的提高。

已知诸如US3383281中所叙的消胆胺以及US3692895中所述的降脂二号树脂的颗粒状树脂能够分离胆汁酸。当给哺乳类宿主口吸服给药时，此类树脂能与肠内的胆汁酸结合体形成复合物，从而有效地阻滞肠对胆汁酸的吸收。树脂和被分离的胆汁酸随后以渣滓物形式由体内排出，因而提高了体内去除胆汁酸的速度。同时还有其它因素，为了能保持体内有常量的胆汁酸，在提高了体内排出胆汁酸的速度后，会通过加速胆固醇向胆汁酸的转化而引起血浆中胆固醇水平的降低。为增加胆汁酸合成所用的这部份胆固醇来自于血浆中胆固醇的减少。

胆汁酸多价螯合剂可以多种形式口服给药，典型的是食物的混合物。已知多价螯合剂用于降低人体血浆中胆固醇的有效剂量典型的为10至15g/天，但也可用高达50g/天的剂量。服用颗粒状胆汁酸多价螯合剂树脂后可能不舒服，特别是在使用大剂量时，服用了树脂的病人中常会出现有害的副作用(胃气胀、气体生成、便秘、腹泻等等)。

为了使用胆汁酸多价螯合剂治疗方法进行有效治疗时伴随产生的有害副作用降到最小，在此领域内人们仍在继续努力进行研究，人们在研究多价螯合剂，使其在用药量比现在用消胆胺和降脂2号树脂更低的剂量时仍具有更大的分离胆汁酸的能力，同时也能有效的降低血浆中胆固醇。

而新的待选的胆汁酸多价螯合剂必须具有令人满意的胆汁酸分离效能，并且对接受治疗的宿主必须是无毒的。某些胆汁酸多价螯合剂可能具有良好的胆汁酸分离效能，例如水溶性聚合物，但是，已经发现由于接触到水溶性胆汁酸螯合剂的存活组织的敏感性，因而它们对宿主具有细胞毒性。所以希望得到这样的胆汁酸多价螯合剂，它们具有上述水溶性聚合物的胆汁酸分离效能，但是又没有与所用螯合剂与接触到螯合剂的存活组织发生密切接触时所出现的细胞毒副作用。

要得到具有各种物理性质适当结合的胆汁酸多价螯合剂，一种途径是聚合官能化的单体，这些单体由于其官能化的性质而是水溶性的，并且使聚合物进行一定程度的交联使其得到水不溶性，这样使细胞毒性作用减到最小，而又不影响多价螯合剂上官能位置对需去除靶胆汁酸的可接受性。

本发明的目的是提供一种胆汁酸多价螯合剂，它具有提高的胆汁酸分离效能和低哺乳动物细胞毒性，这是基于用官能化的水溶性单体制成的交联聚合物。本发明的另一目的是提供一种制备该胆汁酸多价螯合剂聚合物颗粒，优选为球形聚合物颗粒的方法。

本发明提供了基本上是水不溶性的胆汁酸多价螯合剂聚合物颗粒，为阴离子交换树脂形式，还提供了制备该聚合物颗粒的方法，它包括(a)用自由基聚合方法使包括有含胺单体的单体混合物聚合，和(b)用多官能胺活性化合物进行非自由基交联，得到的聚合物颗粒有比消胆胺更高的分离胆汁酸效能。

本发明的一个方面是，聚合方法包括水溶性含胺单体的悬浮聚合，选择性地使用足量的分散剂以得到球形的聚合物颗粒。本发明的另一方面包括用多官能胺活性化合物进行交联的聚合作用在形成聚合物颗粒的过程中进行。

本发明的另一方面提供了含有用上述方法制备的胆汁酸多价螯合剂颗粒的聚合物组合物，例如，其中的含胺单体为未取代或取代的氨基烷基(甲基)丙烯酸酯，或未取代或取代的氨基烷基(甲基)丙烯酰胺；以及多官能胺活性化合物为选自下述各类未取代或取代的化合物：二卤代烷类、芳烷基二卤化物、亚烷基二酯、芳基二酯、芳烷基二酯、亚烷基二酰基卤、芳基二酰基卤、芳烷基二酰基卤、二醛、二环氧烷类、表卤代醇和芳烷基二环氧化合物。

本发明的另一方面提供了包括有胆汁酸多价螯合剂聚合物颗粒的聚合物组合物，它带有通过侧链键合基团连于聚合物主链上的胺官能度。另一方面聚合物组合物还包括为药学上可接受盐形式的聚合物颗粒。

本发明提供了药物组合物，它包括治疗有效量的胆汁酸多价螯合物颗粒的聚合物组合物以及药学上可接受的载体。

本发明还提供了降低哺乳动物血液中胆固醇水平的方法，它包括给哺乳动物口服治疗有效量的用前文所述方法制备的胆汁酸多价螯合物聚合物颗粒。