[发明专利]N-(-氨基丙基)N-苯基-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺衍生物、制法及应用

说明书

本发明涉及N-(3-氨基丙基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺衍生物，它们的制法及在医药中的应用。

本发明的化合物对应于通式(Ⅰ)

其中

R₁表示氢原子或卤原子、甲基或C₁～C₄烷氧基；

R₁′表示氢原子或卤原子；

R₁″表示氢原子或甲氧基：

R₃如果是单独的则表示C₁～C₃烷基；

R₄如果是单独的则表示2,3-二氢-1H-茚-2-基、2,3-二氢-1H-茚-1-基或1,2,3,4-四氢化萘-1-基，或者

R₃和R₄-起与和它们相连的N原子构成1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基、6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基、5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基、1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基、1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[4,3-b]吲哚-3-基、4,5,6,7-四氢噻嗯并[2,3-c]吡啶-6-基、2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基或2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-3-基，它们各自的结构式如下：

但不包括下列化合物，其中：

R₁为烷氧基；

R₁′和R₁″各自为氢；和

R₃和R₄与氮原子一起为取代或未取代的1,2,3,4-四氢异喹

啉-2-基；

在本发明的这些化合物中，优选的是下列化合物，其中R₁表示卤原子；R₁′表示氢原子或卤原子；R₁″表示氢原子；R₃在单独时代表C₁～C₃烷基；R₄在单独时代表2,3-二氢-1H-茚-2-基、2,3-二氢-1H

-茚-1-基或1,2,3,4-四氢化萘-1-基：或者R₃和R₄一起和与它们相连的N原子构成1,2,3,4-四氢异喹啉

-2-基、6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基或

5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基。

在这些优选的化合物中，最有意义的是：

N-[3-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)甲基氨基]丙基]-N-(3,4-二氯苯基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺，

N-[3-[(2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基氨基]丙基]-N-(3,4-二氯苯基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺，和

N-[3-[(1,2,3,4-四氢化萘-1-基)甲基氨基]丙基]-N-(3,4-二氯苯基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-羧酰胺。

本发明化合物可以以碱或以酸加成盐的状态存在。

此外，当R₄含有非对称碳原子，即当R₄表示2,3-二氢-1H-茚-1-基或1,2,3,4-四氢化萘-1-基时，该化合物可以以纯的旋光异构体或异构体混合物的形式存在。

可以按照如下所示的方法制备通式(Ⅰ)的化合物。

反应流程图

例如在如二甲基亚砜等溶剂中，在氢化钠存在下使通式(Ⅱ)的苯胺与通式(Ⅲ)的5,6,7,3-四氢化萘-2-羧酸甲酯反应，其中在式(Ⅱ)中R₁、R₁′、R₁″如前面所定义。得到通式(Ⅳ)的酰胺，然后例如在如N,N-二甲基甲酰胺之类的溶剂中在氢化钠存在下使它与通式(Ⅴ)的1-溴-3-氯丙烷反应，得到式(Ⅵ)的氯化衍生物，最后例如在如N,N-二甲基甲酰胺等溶剂中在碘化钾及碳酸钾之类的碱存在下，使之与通式HNR₃R₄的胺反应，其中R₃与R₄如前面所定义。