[发明专利]3-(2-氨基乙基)-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪衍生物、制备及其应用

说明书

本发明涉及3-（2-氨基乙基）-4-[3-（三氟甲基）苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪衍生物、它们的制备及其在医药中的应用。

本发明的化合物对应于通式（Ⅰ）

其中，R₁代表氢原子、氟原子或氯原子，或者甲基、C₁-C₃的烷氧基或硝基;

R₃单独时代表氢原子或C₁-C₃的烷基;

R₄单独时代表2，3-二氢-1H-茚-2-基、2，3-二氢-1H-茚-1-基或1，2，3，4-四氢化萘-1-基;或者

R₃与R₄以及与它们相连的氮原子一起构成1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4，-b]吲哚-2-基、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[4，3-b]吲哚-3-基、4，5，6，7-

四氢噻嗯并[2，3-c]吡啶-6-基、4，5，6，7-四氢噻嗯并[3，2-c]吡啶-6-基或2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基，它们的通式分别如下：

优选下列化合物，其中，R₁代表氟原子、氯原子或甲基或甲氧基，R₃代表氢原子或C₁-C₃的烷基，R₄代表2，3-二氢-1H-茚-2-基、2，3-二氢-1H-茚-1-基或1，2，3，4-四氢化萘-1-基。

由于通式（Ⅰ）表示的分子有一个不对称的碳原子（苯并噁嗪环中的3位），本发明的化合物可以以纯对映异构体或对映异构体的混合物形式存在。而且，当R₄代表2，3-二氢-1H-茚-1-基或1，2，3，4-四氢化萘-1-基时，分子还包含另一个不对称中心。本发明的化合物能够以纯旋光异构体或这些旋光异构体的混合物的形式存在。此外，本发明的化合物可以呈现为游离碱或酸加成盐的状态。

依照本发明，可以通过由下述反应式所介绍的方法制备通式（Ⅰ）的化合物。

反应路线路

在一种诸如醚的溶剂中，在一种诸如吡啶的碱的存在下，使通式（Ⅱ）的2-氨基苯酚与通式（Ⅲ）的三氟乙酸酐反应（通式（Ⅱ）中的R₁如上文所定义），得到通式（Ⅳ）的酰胺，然后，在一种诸如乙醇的溶剂中，在温度约80℃和一种诸如乙醇钠的碱存在下，使之与通式（Ⅴ）的4-溴丁-2-烯酸乙酯反应，接着，还原通式（Ⅵ）的3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-醋酸乙酯衍生物的酯官能团，得到通式（Ⅶ）的3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇的衍生物，在通常情况下，用一种诸如氢化铝锂的还原剂来还原;或者当R₁代表硝基时，依据Synth.Commun（1982）12（6）463，在1，1-二甲基乙醇中用硼氢化钠来还原。接着在一种诸如二氯甲烷的溶剂中，使前面得到的衍生物与通式（Ⅷ）的3-（三氟甲基）苯甲酰氯反应，得到通式（Ⅸ）的一种醇，再使这种醇和亚硫酰二氯反应，得到通式（Ⅹ）的化合物。最后，使这种化合物与式HNR₃R₄的胺反应，其中R₃、R₄如上文所定义。

初始物可以购得，在文献中也已有叙述，即依据文献叙述的方法或本领域技术人员熟知的方法可以合成这些物质。

具体地说，其中R₁代表甲氧基的通式（Ⅱ）的氨基苯酚在J.Amer.Chem.Soc.（1949）71 1265中有描述。

其中R₄代表2，3-二氢-1H-茚-2-基的式（Ⅶ）各种胺在J.Med.Chem.（1980）23 745有描述。

其中R₄代表2，3-二氢-1H-茚-2-基的式（Ⅶ）各种胺在J.Amer.Chem.Soc.（1966）88 2233中有描述。

其中R₄代表1，2，3，4-四氢化萘-1-基的式（Ⅶ）各种胺在J.Amer.Chem.Soc.（1960）82 459，C.R.Hebd.Seances Acad.Sci.Ser.C.（1969）268 2225和J.Med.Chem.（1966）9 830中有描述。

1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚在Organic  Synthesis（1971）51  136中有描述。