[发明专利]新型苯并二噁烷,它们的制备方法以及含这些化合物的药物组合物

说明书

本发明涉及新的苯并二噁烷化合物、涉及它们的制备方法以及含这些化合物的药物组合物。

文献中曾描述过一些1，4-苯并二噁烷衍生物。在专利EP307，970、EP210，581或FR2，449，088中描述的化合物更具体，它们具有舒血管活性，在专利EP446，921中描述的化合物则具有抗焦虑性质。

本发明涉及的化合物除是新化合物外，其还显示出特别有利的药理性质。在精神药理学中，今天面临的挑战之一便是寻找可以更好地控制精神分裂症的新药，而目前精神分裂症的治疗并不满意。常用的安定镇静剂，例如氟哌啶醇虽然对产生的症状(例如虚构症和幻觉)有良好的作用，但对于缺陷性症状(例如社会回避)的疗效甚微。此外，它们还会导致巴金森氏类型的锥体束外综合症，这点A．Y．Deutch和H．Y．M eltzer等已指出过(见于A．Y．Deutch etal．，Schizophrenia Research，4，121-151，1991和H．Y．Mellzer etal．，Pharmacol．Rev，43，587-604，1991)。

与氟哌啶醇不同，氯氮平对缺陷性症状更有效，甚至对氟哌啶醇抗药的患者也更加有效。正如Coward等指出的，氯氮平还不产生锥体束外综合症(见于Psychopharmacology，99，s6-s12，1989)。这方面的差异似乎是来自于氯氮平的受体，该受体不同于氟哌啶醇受体：例如氯氮平对D₂受体的相对活性低，而对于肾上腺素能(α₁)和血清素能(5-HT_2A、5-HT_2c)受体的亲和力高。这些结果已由H．Canton等(见于Eur．J．Pharmacol．，191，93-96，1990)、A．Y．Deutch等和H．Y．Meltzer等(上面已引述)指出。

更具体讲，与氟哌啶醇不同，氯氮平对5-HT_1A受体有明确的亲和力，这种作用与抗焦虑、抗抑郁、甚至与抗精神病效应有关，这些可见

                                                 S．Ahlenius(Pharmacol．& Toxicol．，64，3-5，1989)， J．E． Barrett et al．(in＂5-HT1A agonists，5-HT3 antagonists and benzodiazepines：theircomparative behavioural pharmacology＂Ed．R．J．Rogers and S．J．Cooper，Wiley & Sons Ltd．，Chichester，pp．59-105，1991)，M．J．Millan et al．(Drug News & Perspectives，5，397-466，1992)，J．M．A．Sitsen(Drug News & Perspectives，4，414-418，1991)．

不过，由于毒性方面的问题，氯氮平不能普遍用于治疗精神分裂症。这样，寻找作用机制与氯氮平相同，不产生氯氮平毒性的药物就特别有意义，氯氮平的毒性直接与它的特殊结构有关。

本发明描述的化合物符合期待的框架。它们无论是在体外还是体内都显示与氯氮平十分相似的生物化学和功能，此外对5-HT1A受体具有较高的亲和力。这样，与目前所用的药物相比较它们更适用于治疗精神分裂症。

更加具体地讲，本发明涉及通式(Ⅰ)的化合物，