[发明专利]1－(杂)芳基－3－羟基吡唑的制备

说明书

本发明涉及在溶剂中在碱的存在下从式II丙炔酸酯和式III(杂)芳基肼制备式I1-(杂)芳基-3-羟基吡唑的方法，式I为：式中R是未取代的或取代的芳香或杂芳基团，n是0、1或2，R′是在反应条件下稳定的基团；式II为：

R′-C≡C-CO₂R¹                   II式中R¹是烷基、环烷基或芳基；式III为：

  R-NH-NH₂                       III

1-(杂)芳基吡唑类化合物可用多种方法获得，所述方法被总结在例如Bull.Chim.Soc.1970，2717，Chem.Heterocyclic Compd.(Engl.Transl.)16(1980)，1或Chem.Ber.102(1969)，3260中。然而，这些方法或者有必须使用难以获取的原料的缺点，或者除了生成3-羟基吡唑类化合物之外，还生成相当大量的甚至是主要产物的5-羟基吡唑类化合物。

从J.Med.Chem.19(1976)，715还知道一种从丙烯酸酯和肼衍生物制备3-羟基吡唑类化合物的方法，其缺点是初步形成的吡唑类化合物必须进一步氧化，使得制备至少要包括两个反应步骤。根据Chem.Pharm.Bull.1971，1389的方法，丙炔酸酯和肼衍生物在溶剂中在碱的存在下在溶剂的沸点反应得到3-羟基吡唑类化合物。然而这些方法的条件会导致原料的分解。

从Tetrahedron Lett.1970，875所述的实验结果，可以预料不能通过降低温度避免原料的分解，因为大多数5-羟基吡唑类化合物是在室温下反应生成的。

本发明的目的是提供提备1-(杂)芳基-3-羟基吡唑的简单而温和的方法，用它也能够大规模地制备敏感性原料。

我们发现，这一目的可通过在溶剂中在碱的存在下从式II丙炔酸酯和式III(杂)芳基肼制备式I1-(杂)芳基-3-羟基吡唑的方法达到，式I为：式中R是未取代的或取代的芳香或杂芳基团，n是0、1或2，R′是在反应条件下稳定的基团；式II为：

                R′-C≡C-CO₂R¹                   II式中R′是烷基、环烷基或芳基；式III为：

    R-NH-NH₂            III它包括首先在溶剂中将II与III相互混合，然而用碱在0-60℃下处理该混合物。

对于本发明的方法而言，重要的是式II和III原料首先在溶剂中相互混合，然后在0-60℃、优选0-40℃，特别是20-40℃下加入碱(必要是可在冷却下进行)。

原料II与III的摩尔比通常并不重要，然而，为使反应完全，推荐过量使用一种成分。因此，对于每摩尔肼III或相应的盐一般使用1-3mol丙炔酸酯II、优选1-1.5mol。

根据目前了解的情况来看，本发明方法中碱的用量也不重要。如果碱的用量为每摩尔肼III或相应的盐1-3mol通常已足够，优选1.5-2.5mol，特别是1.8-2.2mol。

所用溶剂基本上可以是可使原料II和III充分溶解的所有非质子传递溶剂。因而，适宜的溶剂是例如烃类或卤代烃类如二氯甲烷和四氢化碳或醚类如乙醚、甲基·叔丁基醚和四氢呋喃或其混合物。此外适宜的溶剂还有醇类，但该醇必须不参与反应。因而适宜的醇类是特定的立体位阻的醇类，即仲醇或叔醇，特别是叔醇如叔丁醇。

一般来说，所有非亲核碱都适宜于该反应。特别适宜的是叔胺{例如N，N-二异丙基-N-乙胺(Hunig′s碱)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(Dabco^)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)}和具有4-8个碳原子的叔醇的碱金属盐(例如叔丁醇钾)。