[发明专利]5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]-吡咯衍生物，它们的制备及其在治疗学中的应用

说明书

本发明的目的在于5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯衍生物，它们的制备及其在治疗学中的应用。

本发明的化合物符合下述通式(I)式中：R₁代表氰基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基磺酰基、吡啶基、3，4-二甲氧基苯基或者可被一个或两个烷基任意取代的环丙基；或者代表COR基，其中R是C_1-4烷基、苯基或哌啶基；或者代表被一个或多个卤素原子和/或直链或支链的C_1-4烷基、直链或支链的C_1-4烷氧基、或CO₂R′(其中R′是直链或支链的C_1-4烷基)取代的苯甲基；或者代表萘甲基。

本发明的化合物与药学上可接受的酸生成盐，它构成本发明的一部分。

式(I)化合物可按照下述反应路线1表示的方法进行制备，

                     反应路线1所述方法包括：用三氟乙酸在约0℃的温度下处理式(III)化合物：式中R₁如式(I)中所定义，然后在如二甲基甲酰胺的溶剂中，在N，N-二异丙基乙基胺存在下，使得到的式(II)化合物与2-氯甲基-4，5-二氢-1H-咪唑进行反应，

式(III)化合物本身由式(IV)的5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯进行制备，其具体方法取决于取代基R1的性质，这些方法如下述反应路线2和3所示。

                       反应路线2

反应路线3反应路线2所示的方法涉及制备式(III)化合物，式中R₁是C_1-4烷氧基(化合物VI)，吡啶基或3，4-二甲氧基苯基(化合物VII)。

按照这些方法，式(IV)化合物是在诸如四氢呋喃之类的溶剂中，于温度约-70℃下用诸如式R₃Li化合物之类的强碱处理的，其R₃代表烷基，尤其是正丁基；然后用硼酸三烷基酯或三芳基酯，如硼酸三甲酯，在室温下处理，最后用盐酸于约-40℃温度下处理，以便得到1-(二羟硼基)-5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯(式(V))。式(V)化合物或者用过氧化氢于约45℃的温度下处理，然后用式(R₅O)₂SO₂的硫酸二烷基酯于室温下处理，其R₅代表直链或支链的C_1-4烷基，以便得到式(VI)化合物，其中R₅如前面所定义；或者用式ArX卤化物(其中Ar代表吡啶基或3，4-二甲氧基苯基，X代表卤素原子)在钯(O)和诸如氢氧化丁基三甲基铵之类的碱存在下，在诸如甲醇之类的溶剂中于回流温度下处理，以便得到式(VII)化合物，其中Ar如前面所定义。

反应路线3表示的方法涉及制备式(III)化合物，式中R₁是氰基(化合物IX)、C_1-4烷硫基(化合物X)、C_1-4烷基磺酰基(化合物XI)、RCO基(其中R是C_1-4烷基或苯基)(化合物XIII)或取代或未取代的环丙基(化合物XV)。