[发明专利]大环内酯类抗生素萃取工艺

说明书

本发明涉及一种大环内酯类抗生素萃取新工艺，属医药制品技术领域。

大环内酯类抗生素主要是抗革兰式阳性菌及某些革兰式阴性菌的一类抗生素，其结构特点是分子内含有大的内酯环(14-16环)，是为带有氨基的碱性抗生素。其中常用的有：红霉素(Erythromycin)、吉它霉素(Kitasamycin)、螺旋霉素(Spiramycin)和麦迪霉素(Midecamycin，国内产品由于组成略有不同而称之为麦白霉素，拉丁名称为Meleumycinum)等。目前大环内酯类抗生素的提取方法主要是溶剂萃取法，所用萃取溶剂为醋酸丁酯，即是在碱性条件下从发酵滤液中用醋酸丁酯萃取，再经其它处理而得最终结晶产品，其具体处理流程如图1所示。

图1是原则流程，不同抗生素略有不同，如红霉素可在丁酯相内直接结晶得乳酸盐或硫氰酸盐；吉它霉素、麦白霉素和螺旋霉素则均是在反萃后调pH值，在碱性条件下结晶。上述流程的主要缺点是：醋酸丁酯萃取时溶剂耗量大，不同抗生素其耗量虽略有不同，但据估算其费用约占该产品成本的近1/3，同时为了从萃残液中回收萃取溶剂，又需附加的能耗。

本发明的目的是研究一种新的大环内酯类抗生素的萃取工艺，改变传统的工艺流程，特别是改变原工艺流程中的萃取体系，用一个由萃取剂和稀释剂组成的新萃取体系代替醋酸丁酯，以使在原有产品收率和质量的基础上降低溶剂消耗，从而降低生产成本。

本发明的大环内酯类抗生素萃取工艺主要是对螺旋霉素、红霉素、吉它霉素和麦白霉素的萃取工艺作出改进。其中所用的萃取体系由萃取剂和稀释剂组成，必要时加进一定比例的其它添加剂。萃取剂为八碳醇，包括正辛醇、异辛醇或仲辛醇(第二辛醇)，稀释剂为正己烷、环己烷、正庚烷、磺化煤油或加氢煤油。萃取剂和稀释剂的体积比为V_萃∶V_稀＝0.5-1∶0-0.5。

同时在此新工艺中采用产品结晶母液和反萃后有机溶剂的两个闭路循环，从而可进一步提高产品回收率，其原则流程如图2所示。

图2中①螺旋霉素、吉它霉素和麦白霉素②红霉素

本发明的大环内酯类抗生素萃取工艺中：

1.螺旋霉素的制备工艺是：

取工厂螺旋霉素发酵滤液，加NaOH液溶液调pH值至9.0-10.0，后与本发明新萃取溶剂按一定流比在环隙式离心萃取器台架上进行多级逆流萃取，萃取流比水相A与有机相O之间的比即A∶O＝5-8∶1萃得有机相，再用草酸(H₂C₂O₄)+磷酸二氢钾(KH₂PO₄)缓冲液(pH≈2)按一定流比进行反萃取(逆流或多级错流)，反萃流比O∶A＝4-6.5∶1，萃取和反萃取操作温度为：10℃-40℃，反萃得液经吹气除残留溶剂后加NaOH液调pH值至11.0，并加热至50-60℃，保温5-30分钟，而得螺旋霉素结晶，结晶母液返回发酵液(或发酵滤液)套用，结晶经洗涤，干燥则可得螺旋霉素产品。下表(表1)列出了部分螺旋霉素萃取、反萃的工艺实施例：