[发明专利]具有药理效果的1－苯基－3－二甲氨基丙烷化合物

说明书

本发明涉及1-苯基-3-二甲氨基丙烷化合物、其制备方法和这类化合物作为药物活性成分的用途。

慢性和非慢性病痛的治疗在医学上具有极大的重要性。这反映在许多出版物中。例如，从EP 176 049可知1-萘基-3-氨基丙-1-醇具有止痛麻醉效果。J.Pharm.Sci.59，1038(1970)和J.Prakt.Chem.323，793(1981)叙述了具有γ-氨基基团的仲醇和叔醇；Chem.Abstr.54，20936c(1960)和Chem.Abstr.63.6912e(1965)叙述了含有对位取代苯基基团的苯基-二甲氨基丙醇。这些化合物也具有止痛性能。相反，DE 32 42 922中叙述的含有2个苯基基团的3-二甲氨基丙-1-醇类则具有抗抑制效果。J.Pharm.Sci57，1487(1968)中所述的1-苯基-丙-1-醇类具有不同的药理效果，取决于γ-氮杂环。

类阿片尽管会产生一系列副作用，例如上瘾和依赖性、呼吸阻抑、胃肠抑制以及顽固便秘等，但它们多年来一直作治疗疼痛的止痛药。因此，它们只能在一个较长的时间周期或较高的剂量给药，还必须有特殊的预防措施，如特殊的规定条例(参见：Goodman，Gilman：“Pharmacological Basis of Therapeutics”，Pergamon出版社，纽约(1990)。

盐酸曲马多(Tramadol)-(1RS，2RS)-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)环己醇盐酸盐-在起中心作用的止痛药中具有特殊的地位，因为这种活性成分对疼痛会产生显著的抑制作用，而没有对类阿片而言是已知的副作用(J.Pharmacol.Exptl.Ther.267，331(1993)。曲马多是一种外消旋体，由等量的(+)和(-)对映体构成。活性成分在活体内形成代谢物O-脱甲基曲马多，它同样以对映体的混合物形式存在。研究表明，曲马多的对映体和曲马多代谢物的对映体都具有止痛效果(J.Pharmacol.Exp.Ther.260，275(1992))。

本发明的根本目的是开发具有止痛效果的物质，这类物质适用于治疗严重疼痛而不会产生类阿片通常所具有的副作用。本发明的目的电在于所开发的这类物质必须无副作用，例如在某些情况下用曲马多治疗时所产生的恶心和呕吐。

已经发现，某些1-苯基-3-二甲氨基丙烷化合物能满足对要开发的这类物质所提出的严格要求。这类物质的特点是其镇痛效果与曲马多相比明显提高。

因此，本发明涉及式I所示的1-苯基-3-二甲氨基丙烷化合物，其碱或生理上可配伍的酸加成盐形式的非对映体和对映体：式中

X代表OH、F、Cl、H或OCOR⁶基团，其中R⁶是C_1-3烷基，

R¹是C_1-4烷基，

R²代表H或C_1-4烷基，R³代表H或直链的C_1-4烷基，或者R²和R³一起构成C_4-7环烷基，