[发明专利]二氢－2,3－苯并二氮杂衍生物的物理形态，制备方法和用途

说明书

本发明涉及可用作治疗神经系统病症药物的二氢-2,3-苯并二氮杂衍生物的新的物理形态。

欧州专利申请公开第EP-A1-0492485号公开了化合物1-(4-氨基苯基)-3-乙酰基-4-甲基-7,8-亚甲二氧基-3,4-二氢-5H-2,3-苯并二氮杂。该化合物是兴奋性的氨基酸AMPA受体的有效且选择性的拮抗剂，而且据信该化合物能用于治疗各种神经病症。该化合物的(R)对映体，以下称为(R)-7-乙酰基-5-(4-氨基苯基)-8,9-二氢-8-甲基-7H-1,3-间二氧杂环戊烯并(dioxolo)[4,5-h][2,3]苯并二氮杂，是最有效的对映体。

本发明提供具有d间距在10.61、8.83、6.78、5.83、4.13和3.74的X射线粉末衍射图案的(R)-7-乙酰基-5-(4-氨基苯基)-8,9-二氢-8-甲基-7H-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂的物理形态。还提供该形态的制备方法及包含该形态的药用组合物及使用方法。

已发现(R)-7-乙酰基-5-(4-氨基苯基)-8,9-二氢-8-甲基-7H-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂是多晶型的(polymorphic)。

据发现(R)-7-乙酰基-5-(4-氨基苯基)-8,9-二氢-8-甲基-7H-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂的第一种物理形态的熔点为约168-172℃，并具有特征性的d间距为6.57和5.24的X射线粉末衍射图案。该物理形态以下称为形态Ⅰ。它是通过以下方法制备的：将(R)-7-乙酰基-8,9-二氢-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7H-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂在乙醇中用氢气还原，并用钯/炭作催化剂，然后过滤除去催化剂，蒸除乙醇，在5.7体积的1∶1水/乙醇中将残余物加热回流，然后将所得溶液放冷。

令人惊讶的是，通过使用甲酸铵和钯/炭代替氢气和钯/炭来改进制备形态Ⅰ的方法能得到(R)-7-乙酰基-5-(4-氨基苯基)-8,9-二氢-8-甲基-7H-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂卓的新物理形态，以下称为形态Ⅱ。它是通过以下方法制备的：将(R)-7-乙酰基-8,9-二氢-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7H-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂在乙醇中用甲酸铵还原，并用钯/炭作催化剂，然后过滤除去催化剂，蒸除乙醇，在6体积的1∶1水/乙醇中将残余物加热回流，然后将所得溶液放冷。已发现形态Ⅱ具有特征d间距在13.12和5.01的X射线粉末衍射图案。

通过使用甲酸钾和钯/炭代替甲酸铵和钯/炭来改进制备形态Ⅱ的方法还令人惊讶地得到另一种物理形态，以下称为形态Ⅲ。该形态Ⅲ是通过以下方法制备的：将(R)-7-乙酰基-8,9-二氢-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7H-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂在乙醇中用甲酸钾还原，并用钯/炭作催化剂，然后过滤除去催化剂，蒸除乙醇，在6体积的1∶1水/乙醇中将残余物加热回流，然后将所得溶液放冷。已发现形态Ⅲ具有特征d间距在10.61、8.83、6.78、5.83、4.13和3.74的X射线粉末衍射图案。作为本发明的一个方面，提供该物理形态。

令人惊讶的是，还发现另一种物理形态，以下称为形态Ⅳ。最初观察到该形态是在形态Ⅱ被加热后形成的，随后发现形态Ⅳ可通过改进用于制备形态Ⅲ的方法直接制得，特别是通过提高用于结晶步骤的水/乙醇的体积比来制得。该形态Ⅳ是通过以下方法制备的：将(R)-7-乙酰基-8,9-二氢-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7H-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂卓在乙醇中用甲酸钾还原，并用钯/炭作催化剂，然后过滤除去催化剂，蒸除乙醇，在8体积的5∶3水/乙醇或7体积的4∶3水/乙醇中将残余物加热回流，可选地用形态Ⅳ结晶在70-80℃引晶，并将所得混合物放冷，已发现形态Ⅳ具有特征d间距在12.78、9.48、8.99、8.64、8.23、6.39、6.27、5.73、4.01和3.96的X射线粉末衍射图案。该物理形态为共同未决专利申请(参考号X-9386D)的主题。