[发明专利]一种激素缓释微球注射剂及其制备方法

说明书

本发明是一种激素缓释微球注射剂及其制备方法，属于生物医学领域。

世界人口的迅速增加，不仅给资源、环境、经济发展造成重大压力，而且随着老年人数量的不断增加，老龄问题更是急待解决的难题之一。开发老龄人口的人力资源，提高老年人的健康水平和生活质量无疑是解决这一难题的较好办法，这样即可使老年人愉快幸福地度过晚年，又能使他们为社会做出一定的贡献。

老年人体内最突出的变化是更年期和更年期后性激素水平低下，并因此引起更年期综合症、骨质疏松等老年性疾病。适当提高更年期和更年期后老年人的性激素水平，可以激发老年人的青春活力，改善老年人的生活质量，解决和推迟老年性疾病的发生，提高老年人的健康水平。而现有性激素制剂(片剂与注射剂)都不能长效缓释，因而达不到上述目标。开发新一代长效缓释注射剂，则可达到适当提高老年人激素水平，且可避免因长期大量使用激素类药物造成的各种副作用。

聚乳酸(PLA)和聚乙二醇等高分子可生物降解材料包裹的药物等控释微球应用已有近二十年历史。70年代就有PLA含促黄体生成素释放激素的避孕药微球和以聚乙二醇为载体的朴敏宁微球。近二十年来制得的PLA和聚乙二醇包裹的药物和其他越来越多，如治疗砂眼的植入性聚乙二醇红霉素控释剂，我国台湾学者的PLA胰岛素控释剂，治疗肿瘤的PLA抗肿瘤药物与促性腺激素释放因子微球控释剂。但文献中未见有以PLA或PLA-聚乙二醇等为膜材的戊酸雌二醇、雌三醇、丙酸睾丸素、甲状腺粉微球控释注射剂的研究。

本研究的目的在于以聚乳酸、聚羟乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟乙酸-聚乙二醇、聚乳酸-聚羟乙酸、聚氨基酸、明胶、阿拉伯胶为材料，寻找合适的工艺条件，制备戊酸雌二醇，雌三醇、丙酸睾丸素、甲状腺粉(T₄)、三碘甲状腺氨酸钠(T₃)等激素的缓释微球注射剂。

本发明的技术方案是：激素缓释微球注射剂采用分装型，即由无菌粉末与无菌液剂组成。激素缓释微球为注射用粉末，内含乳化剂和硅油II的0.9％生理盐水为注射用液剂。

本发明的激素缓释微球注射剂的包结材料是可生物降解的生物医学材料：聚乳酸、聚羟乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟乙酸-聚乙二醇、聚乳酸-聚羟乙酸、聚氨基酸、明胶、阿拉伯胶，其重均分子量范围为3.0×10⁴～10.0×10⁴。

如果超出该范围，制备的激素微球不能控制在30～90天范围释放药物，或制备过程中难以使微球成形。

作为本发明激素缓释微球注射剂的被包结激素是戊酸雌二醇、雌三醇、丙酸睾丸素、甲状腺粉(T₄)、三碘甲状腺氨酸钠(T₃)。激素与生物医学材料的重量比为1∶5～50。

如果超出该范围，激素不能按本发明的工艺方法被聚合物包结，或被包结的激素微球其激素释放时间不能控制在30～90天范围。

作为本发明激素缓释微球注射剂的包结工艺是，a：O/W型(对油溶性药物)及W₁/O/W₂型(对水溶性药物)；b：在a的基础上在微球外部用蜂蜡包裹。

如果不采用该包结工艺，不能得到激素缓释微球。

作为本发明激素缓释微球注射剂的有机相是二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二氧六环、乙醚、二氯甲烷-植物油、氯仿-丙酮；聚合物包结材料在有机相中的重量百分数为5.0～30.0。

作为本发明激素缓释微球注射剂的内、外水相是PVA，PVP，PMANa水溶液，其在内水相中的重量百分数为1.0～15.0，在外水相中重量百分数为0.5～10.0。

如果超出该范围，则内水相或油相不能很好地分散在内油相或外水相中，使所得微球粒径不能控制在10μ以下。

作为本发明激素缓释微球注射剂的乳化剂是，油相：HLB值为4.5～6.0的非离子型乳化剂；水相：HLB值为14.0～15.5的非离子型乳化剂，其在内、外水相、油相中的重量百分数为0.1～12.0。

如果超出该范围，得不到粒径10μ以下的微球，或粒径太小得不到固体微球粉末。    

作为本发明激素缓释微球注射剂的有机相与水相的体积比，对O/W型为：1∶5～100；对W₁/O/W₂型，内核相(W₁/O)为水相∶有机相＝1∶3.0～10.0，外相为有机相(W₁/O)∶水相(W₂)＝1∶5～100。

如果超出该范围，微球得不到良好的分散，粒径不能控制在10μ以下，或微球分散太好，使产率明显下降。