[发明专利]乳酸铋类络合物及抗组胺药构成的复合的制备及制剂

说明书

本发明涉及一种新的乳酸铋类化合物的药物以及由这类化合物与H₂-受体抗洁剂共同构成的组合物的制备方法和用这些组合物与药物赋形剂构成口服剂，如糖浆剂、冲剂、胶囊、片剂。

目前市场上销售的胶性构橼酸铋以及H₂-受体拮抗剂可用于治疗胃及十二指肠溃疡，但它们治愈后复发率较高，英国格兰素公司用枸缘酸铋与雷尼替丁组成新的组合物，在GB2220937和US5128140中已出现，胶性构橼酸铋只能在PH近于中性条件下溶解，在胃中由于呈酸性，难于溶解，因此，在胃中不能很好好与溃疡疮面接触，因而疗效欠佳，存在着不足。

本发明的目的在于克服胶性构橼酸铋在胃中难于溶解，疗效欠佳的缺点，而提供出一种对胃粘膜的保护作用优于胶性枸橼酸铋的新组合物一硝酸二L-乳酸铋组合物(I)和L-乳酸碱式铋(II)制备方法以及(I)(II)同组胺H₂-受体拮抗剂构成复合物的方法和制剂。

本发明的目的是以如下技术方案来实现的：制备一硝酸二L-乳酸铋组合物(I)及L-乳酸碱式铋(II)的方法是用次硝酸铋和L-乳酸为原料，其摩尔配料比，次硝酸铋(以铋计)。(I)为L-乳酸为1∶3-10，(II)为L-乳酸为1∶1-2，反应温度为30°-110℃，(I)或(II)分别与任一个组胺H₂-受体拮抗剂，甲腈脒胍，雷尼替丁，法莫替丁构成复合物，如将X乳酸碱式铋、雷尼替丁混合于水中，加热到90°-95℃，反应5分钟以上，冷却到室温，过滤，滤液减压蒸馏后加入甲醇，倾出上清液，残留物在甲醇中捣成粉状过滤，干燥，制出乳酸铋与雷尼替丁的组合物。

制备(I)时，待形成真溶液后加入有机溶媒如甲醇、乙醇、丙酮等使其结晶可得一硝酸二乳酸铋(I)，(I)可在弱酸性条件下溶解，其小鼠LD₅₀＞20g/kg，在动物实验中证明抗胃及十二指肠溃疡作用强于胶性枸橼酸铋，并可与H₂-受体拮抗剂如甲腈脒胍，雷尼替丁，法莫替丁进一步反应，形成组合物，这些组合物亦有抗胃及十二指肠溃疡活性。

(II)为水中不溶性铋盐，制备时乳酸对次硝酸铋中铋的摩尔数不超过3，乳酸根为L-构型，制备(II)时亦可用(I)为原料在水溶液中加热制得，(II)本身具有抗胃及十二指肠溃疡作用，亦可与H₂-受体拮抗剂形成组合物，这些组合物亦有抗胃及十二指肠溃疡作用。

(I)或(II)与H₂-受体拮抗剂构成复合物时，其反应的重量比为：

a)铋∶甲腈脒胍＝1∶0.5-5

b)铋∶雷尼替丁＝1∶0.5-3

c)铋∶法莫替丁＝1∶0.0 5-0.5

(I)、(II)分别可用于消化道溃疡或胃炎，(I)可在弱酸性条件下溶解，因此，在胃中能更好地与溃疡疮面接触，达到治疗溃疡的目的，胶性枸橼酸铋小鼠LD₅₀约为4g/kg，而(I)(II)的LD₅₀＞20g/kg，而且在与胶性枸橼酸铋相同剂量下，动物实验表明对胃粘膜的保护作用优于胶性枸橼酸铋，因此，化合物(I)、(II)比胶性枸橼铋更安全，(I)、(II)与雷尼替丁组成的组合物亦优于胶性枸橼酸铋，上述任一种物质可与能作为一般口服药用的药物赋形剂，粘合剂和润滑剂组成便于口服的药物制剂，如糖浆剂、冲剂、胶囊剂、片剂。

(I)、(II)两类均为新的物质，它们分别与H₂-受体拮抗剂如雷尼替丁，甲腈脒胍，法莫替丁构成的组合物亦为新的组合物，将上述物质用于胃及十二指肠溃疡或胃炎具有安全性高，疗效好，治疗成本低，而且制备方法简单，成本低，工艺流程短等优点。

实施例1。

取药用次硝酸铋5g，L-乳酸8.5g及适量水，搅拌加热于90°-100℃反应，待完全溶解后，停止加热，待冷至室温，加入30ml丙酮，冷却结晶，过滤，干燥得(I)，含铋量46.8％。

实施例2。

将(I)置于适量水中，加热至沸，5分钟后，过滤，干燥，可得(II)，含铋量66.5％。

实施例3。

1-乳酸碱式铋1.62g，雷尼替丁1.57g于15ml水中，加热到90°-95℃，反应在5分钟以上，将混合物冷到室温，过滤，滤液减压蒸馏后加入甲醇50ml，倾出上清液，残留物在甲醇中捣成粉状，过滤，干燥，给出乳酸铋与雷尼替丁组合物。

上述任一种物质，可与能作为一般口服药用的药物赋形剂，粘合剂和润滑剂组成便于口服的药物制剂。