[发明专利]一种氮杂甾体化合物、制备及其用途

说明书

本发明涉及甾体化合物，特别是一种具有生理活性的氮杂甾体化合物、其制备方法及在制备抗肿瘤药物中的用途。

甾体化合物能以很小剂量产生显著的生理和药理作用。目前甾体化合物作为药物在临床上应用也比较广，例如：抗肿瘤、抗癌、抗风湿、抗炎、抗过敏、抗抑郁、治疗牛皮癣、治疗哮喘及抗早孕等。

含氮甾体化合物，也叫甾类生物碱，天然植物中此类数目比较多，结构及其提取都较复杂，它们具有一定的生理和药理作用。

根据有关文献的报道，氮杂甾体化合物从药理作用来看：有抗抑郁、治疗前列腺肥大，5α睾硐还原酸抑制剂等作用；从化学结构来看：包括(1)含1个氮原子(A环3位，B环6位或7位)，(2)含2个氮原子(B/C环D环8位、16位；B、C环8位、13位；C、D环13位、14位；C、D环13位、15位)；(3)含3个氮原子(C、D环、11位、13位、15位，并且D-加碳或B-加碳)；(4)含4个氮原子(C、D环、11位、13位、15位、17位)。

目前临床上使用的抗癌抗肿瘤药物，其疗效是肯定的，但这些药物存在三个方面的问题：(1)毒性太大，治疗指数小(一般要求治疗指数≥4)；(2)存在耐药性，个体差异大；(3)对实体瘤效果不好，这已构成临床上治疗肿瘤的重要障碍，极待去研究、去解决。

本发明的目的在于提供一种氮杂甾体化合物、其制备方法及在制备抗肿瘤药物中的用途。

本发明提供的氮杂甾体化合物为一种以外消旋物形式存在的一种异构体，为D-加碳-1,4,6,9-四氮杂苯并[2,3-a]甾烷-1(10),2,4,13,15,17一六稀，其外消旋物是由(S)-D-加碳-1,4,6,9-四氮杂苯并[2,3-a]甾烷-1(10),2,4,13,15,17-六烯和(R)-D-加碳-1,4,6,9-四氮杂苯并[2,3-a]甾烷-1(10),2,4,13,15,17-六烯和组成。

本发明提供的氮杂甾体化合物具有下述结构：

该氮杂甾体化合物的结构特点是：(1)含五个环，(2)四个氮原子在A、B环的1位、4位、6位和9位。

本发明涉及的氮杂甾体化合物(1)的结构及其化学反应如下：

在外消旋体(Ⅰ)的制备中，此环合反应最合适的溶液是醇的溶液(如乙醇)中，并且注意控制醇中水的量。

化合物(Ⅴ)是由乙二酸二酯(如乙二酸二乙酯)与1-氨甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(Ⅳ)反应制得。

化合物(Ⅳ)是由1-苯甲酰氨甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(Ⅲ)酸性水解制得。

化合物(Ⅲ)是由1-氰基-2-苯甲酰基-1,2-二氢异喹啉(Ⅱ)氢化制得。

化合物(Ⅱ)是由异喹啉、苯甲酰氯和氰化钾反应制得。

本发明提供的氮杂甾体化合物可按以下步骤制备：

(1)以异喹啉为起始原料，进行拉氏反应，得1-氢基-2-苯甲酰基-1,2-二氢异喹啉(Ⅱ)；

(2)化合物(Ⅱ)进行氢化反应，得1-苯甲酰氨甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(Ⅲ)；

(3)化合物(Ⅲ)进行酸性水解，得1-氨甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(Ⅳ)；

(4)化合物(Ⅳ)进行酸化反应得1,2,6,7,116-五氢-2H吡嗪并[2,1-a]异喹啉-3,4-二酮(Ⅴ)；

(5)化合物(Ⅴ)与邻苯二胺环合，得D-加碳-1,4,6,9-四氮杂苯并[2,3-a]甾烷-1(10)2,4,13,15,17-六烯(Ⅰ)。

本发明提供的氮杂甾烷(Ⅰ)通过测定有如下性质：

(1)熔点198～200℃(毛细管法，未经校正)

(2)元素分析：计算值C59.90,H5.87,N15.53,C19.86；实测值：C60.05,H6.01,C110.04，由意大利MOD-1106型元素分析仪测定。

(3)分子量：360.03

(4)紫外：由岛津UV-265型紫外分光光度计测定：浓度10ug/ml,①0.1mol/L NaOH水溶液λmax=215.4nm,ε=43444；λmax=289.6nm,ε=500D；②0.1mol/L HCL水溶液λmax=200.2nm,ε=32835；λmax=214.2nm,ε=21062。