[发明专利]咔唑酮类化合物的制备方法

说明书

本发明是关于一种咔唑酮类化合物的制备方法，属于化学物质制备的技术领域。特别本发明提供了一种通式为(I)的咔唑酮-3-咪唑基甲基化合物及其通式为(II)的酸加成盐的制备方法。

这里的R₁表示氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或环戊基等。当R₁为甲基时，通式为(I)的化合物也被称为Ondansetron，它的盐酸盐二水合物在临床上是一种重要的药物，命名为盐酸恩丹西酮。

盐酸恩丹西酮是一种强效的、高选择性的5-HT₃受体拮抗剂，它对5-HT₃受体的亲和力比对其它5-HT₃受体亚型(5-HT₁、5-HT₂)的亲和力、以及非5-HT受体(多巴胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱等)的亲和力高10000倍。盐酸恩丹西酮通过阻断外周迷走神经末梢上的5-HT₃受体而产生良好的止吐作用，且无椎体系外副作用。盐酸恩丹西酮对因接受顺铂等化疗及放疗而引起的恶心呕吐具有良好疗效，副作用小，从而能大大提高病人在化、放疗时对药物的耐受性。

盐酸恩丹西酮，即Ondansetron Hydrochloride Dihydrate，化学名为：1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-1-咪唑基)甲基]-4H-咔唑酮盐酸盐二水合物。

关于盐酸恩丹西酮类咔唑酮-3-咪唑基甲基化合物及其酸加成盐的制备方法，文献上已有多种报道。例如：

以1，3-环己二酮单烯醇醚为起始原料，咪唑基-烷基侧链引入到1，3-环己二酮单烯醇醚上相邻于氧代基的亚甲基上，然后，该烯醇醚基团被2-甲基-2-苯肼基团取代；所得的苯腙进行费歇尔吲哚合成(EP219929)。

又如：以咪唑烷基-1，3-环己二酮单烯醇醚与2-吲哚苯胺进行反应，所得的烯胺经己酸钯(II)环化，最后在吲哚环上的9-N位进行甲基化反应(EP221629)。

又如：以3-(二甲基胺基)9-甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮为起始原料，与2-甲基咪唑一起加热而制成(GB2153821)。

又如：以9-甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮为起始原料，与草酸酯在3-位缩合，然后引入羟甲基；再与2-甲基咪唑缩合，脱去草酰基而成(CN1089941)。

恩丹西酮类咔唑酮-3-咪唑基甲基化合物，其结构可分成咔唑酮和咪唑基两大部分；相应地，以上所列举的方法也可分为两类：

1)、先引入咪唑基，后形成咔唑酮；

2)、以咔唑酮为起始原料，后引入咪唑基。咔唑酮由三环稠合而成。在咔唑酮的合成中，特别在环合反应中，反应条件一般比较激烈、苛刻。如咪唑基过早引入，在上述反应条件下，容易被破坏，产生较多的副产物；而且，咪唑基的位阻也不利于咔唑酮的合成。所以，本发明采用后引入咪唑基的路线。

按GB2153821所述的方法，由于它以叔胺化合物为起始原料，其化学性质与最终产物的化学性质相似，使两者的分离比较困难，对产品的质量与收率有不利的影响。

按CN1089941所述的方法，以9-甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮为起始原料，经四个步骤而得盐酸恩丹西酮：

(1)与草酸酯在3-位缩合；

(2)3-位引入羟甲基；

(3)与2-甲基咪唑缩合并脱去草酰基；

(4)与盐酸成盐。

本发明提供了另一种更为合理的制备盐酸恩丹西酮类咔唑酮-3-咪唑基甲基化合物的方法，由两个反应步骤组成。以下是对本方法的详细说明。

(一)：本发明以通式为(III)的咔唑酮为起始原料，在碱存在条件下与碳酸酯进行缩合反应，制得通式为(IV)的3-取代物。由于4-酮的存在，3-位的氢原子较活泼，缩合反应容易进行：这里的R₁表示氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或环戊基等；R₂表示甲基或乙基。所用的碳酸酯可以是碳酸二甲酯、碳酸二乙酯；所用的碱性催化剂可以是甲醇钠、乙醇钠等。反应介质为低级醇、吡啶、苯、低级烷基苯等，一般采用与所用的碱性催化剂相应的甲醇或乙醇较为方便。