[发明专利]一种制备缓释药物制剂的方法

说明书

本发明是关于制备含有治疗活性组份的缓释片剂的方法。更进一步说，本发明是一种新的制备含有活性组份与非活性组份微粒的方法，这种微粒可用于缓释片剂的处方中。

无论对病人来说，或者对医生来说，缓释剂型一般比普通剂型有更大的优点。因为它可在服药次数较少的情况下(有时只需一日服药一次)，便能在较长的时间内连续供给有效治疗量的活性组份。

赋于固体药物以缓释特点的普通途径是用相对不溶的包衣材料给活性组份包衣，或将活性组份包埋在树脂性的骨架片内。包衣片或骨架片的缓慢扩散或溶蚀，便释出活性组份。专利文献中记载了许多这样的方法，例如：

美国专利4666705描述了含有一种活性药剂与一种丙烯酸聚合物或共聚物的一种控释药物片剂。该片剂以干法制粒技术制成，无须包衣。

美国专利4786503描述了一种由彼此相邻的两种薄层构成的药物片剂类型。该薄层可含有活性组份与非活性组份，以薄层的排列来控制片剂的释放特性。每一种薄层由至少一种羟丙基甲基纤维素构成。纤维素不同的聚合度(DE值)也可用来控制活性组份的释放。美国专利4814175描述了含有mepindolol与硝苯地平(nifedipine)的复方药剂。用常规赋形剂，以湿法或干法制粒工艺将mepindolol与硝苯地平(nifedipine)分别制粒。然后把它们一起装入硬胶囊中，用于口服。

美国专利4882144及其重颁专利RE33963，和美国专利5264446描述了一种含有二氢吡啶的固体药物配方及其制备工艺。其中特别描述了把硝苯地平和聚乙烯基吡洛烷酮溶解在有限量的有机溶剂中以形成一种粘稠的脂膏，再把该脂膏与交叉联合的、不溶性的聚乙烯基吡洛烷酮混合，使其凝聚化。把该凝聚化的混合物压片，其中的硝苯地平(或其它的二氢吡啶活性药剂)被均匀地分布在片剂中。

美国专利5266581描述了其它含有二氢吡啶、聚乙烯基吡洛烷酮的药物配方。先把二氢吡啶、聚乙烯基吡洛烷酮溶解在适当的有机溶剂中，然后加入润湿剂；再加入不溶性的聚乙烯基吡洛烷酮到混合物中，制粒。所形成的颗粒再加入各种不同的常规添加剂，制成片剂。

美国专利4952402描述了一种可食用和药用的控释粉末配方。该配方包含预定大小(0.1-125微米)的微粒作为骨架基质，该微粒由其中均匀分布着活性组份的惰性聚合物制成。惰性聚合物骨架基质的溶解速率产生活性组份的延缓释放。

美国专利5108757描述了与美国专利5266581类似的一种工艺方法，但不是把含有不溶性的聚乙烯基吡洛烷酮与硝苯地平/聚乙烯基吡洛烷酮混合物直接制粒，而是在硝苯地平/聚乙烯基吡洛烷酮脂膏中加入润湿剂、阻释剂以后，再把该脂膏包衣使成惰性运载颗粒。把包衣过的运载颗粒干燥、过筛。包衣颗粒与常规添加剂混合，或者压片、包衣；或者装入常规胶囊中。发明人宣称：由于该工艺中活性组份不经研磨，起始原料颗粒的大小分布与结构对片剂产品的释放模式没有任何影响。然而，需要指出的是：经包衣的活性组份制成的运载颗粒本身的大小分布与结构对片剂成品的释放模式会造成一些统计学上的波动。

下列专利文献描述了类似的药物配方与工艺方法：德国专利2822882、德国专利3142853、欧洲专利47889、欧洲专利78430、日本专利58-109482、英国专利2139892等。这些专利文献可与上述的美国专利文献一起参考。

本发明的目的在于提供一种方法，将某种给定的活性药剂配制成其活性组份具有一致的释放模式、良好的含量均匀性和良好的生物利用度的延缓释放的片剂。

本发明的目的也在于提供一种方法，将硝苯地平(Nifedipine)配制成其活性组份具有一致的释放模式、良好的含量均匀性和良好的生物利用度的延缓释放的片剂。

本发明的另一目的在于提供一种简单、直接的工艺方法，只需常规设备便能实现上述目的。

按本发明提供的这种制备含有治疗活性药剂的缓释片剂的方法，包括制备含有活性药剂与非活性组份的微粒，这种微粒可用于制造具有平稳和延缓释放模式的片剂处方。

本发明的步骤包括：

一、将有治疗活性的药物如硝苯地平，和至少一种药用辅料如羟丙基纤维素醚混合，湿法制备颗粒，干燥；再将这颗粒微粒化，制得大小范围在1-50微米的微粒1；

二、将微粒1和缓释片剂的其它药用辅料均匀混合，直接压片，制得缓释片剂；如有需要可将缓释片剂包衣。