[发明专利]新三环酰胺化合物,其制法和含它们的药物组合物

说明书

本发明涉及新的三环酰胺化合物，它们的制备方法和含有它们的药物组合物。

近十年来的许多研究论证了褪黑激素(5-甲氧基-N-乙酰基色胺)在控制24小时节律和内分泌功能方面的基本作用，褪黑激素已被鉴定并被找出。

除了它们在治疗24小时节律失调(J.Neurosurg.，1985，63，pp321-341)和睡眠障碍(Psychopharmacology，1990，100，pp222-226)方面的有益效果外，褪黑激素体系的配位体对于中枢神经系统有极好的药理学性能，特别是抗焦虑和抑制神经的性能(Neuropharmacocogy of Pineal Secretions，1990，8(3-4)，pp264-272)和止痛性能(Pharmacopsychiat.，1987，20，pp222-223)，以及治疗帕金森病(J.Neurousurg.，1985，63，pp321-341)和早老性痴呆(Brain Research，1990，528，pp170-174)。这些化合物同样显示了某些抗癌活性(Melatonin-ClinicalPerspectives，Oxford University Press，1988，page164-165)，排卵活性(Science 1987，227，pp714-720)和抗糖尿病活性(ClinicalEndocrinology，1986，24，pp359-364)。

因此，能够作用于褪黑激素体系的化合物是临床上治疗上述疾病所使用的极好的药物。

申请人的公司业已发现了具有新颖结构的新的三环酰胺化合物，它们对于褪黑激素受体显示了极高的亲合性，并且显示了体内和体外重要的药理学和治疗学优点。

更具体地说，本发明涉及式(I)化合物，它们的对映体及非对映体以及和药物上可接受的碱形成的它们的加成盐：其中：

R¹是(C₁-C₄)亚烷基，它是未取代的或可被选自烷基，羟基，烷氧羰基和羧基取代；

R²是氢原子或烷基；

R³是：

式R³¹的基团：

其中n代表0或1-3的整数，并且R⁵代表氢原子，未取代的或取代的烷基，未取代的或取代的链烯基，未取代的或取代的炔基，未取代的或取代的环烷基，或未取代的或取代的二环烷基烷基；以及X′代表氧或硫原子；或

式R³²的基团：

其中X是氧原子或硫原子，

m代表0或1-3的整数，以及

R⁶是选自和R⁵同样含义的基团；

A是式-O-A¹-的链，其中的A¹选自(C₂-C₅)亚烷基，(C₂-C₅)亚烯基链，(C₂-C₅)亚炔基链，A¹是未取代的或可被一个或多个选自烷基，烷氧基，羟基和氧代基取代，

Y和它连接的苯环一起形成选自萘，部分氢化萘，苯并呋喃，部分氢化苯并呋喃，苯并噻吩，部分氢化苯并噻吩及吲哚的Y¹基团；应该理解为：

涉及术语“烷基”，“链烯基”和“炔基”的“取代的”一词是指被一个或多个选自卤素，烷基和烷氧基取代的上述基团，

涉及术语“环烷基”或“二环烷基烷基”的“取代的”一词是指被一个或多个选自烷基，烷氧基，羟基和氧代基取代的上述基团，

术语“烷基”和“烷氧基”是指含1-6个碳原子的基团，术语“链烯基”和“炔基”是指不饱和的含2-6个碳原子的基团，术语“环烷基”是指饱和的或不饱和的含3-8个碳原子的基团，本发明特别涉及：

式(I)化合物，其中R¹是亚乙基链，

式(I)化合物，其中R²是氢原子，

式(I)化合物，其中R³是式R³¹基团，

式(I)化合物，其中R⁵是烷基，

式(I)化合物，其中R⁵是环烷基，

式(I)化合物，其中R³是R³²基团，